血管新生

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血管新生は、既存の血管から新たな血管が形成される生理的プロセスと定義されます。これは、成長、骨格筋肥大、月経、妊娠および創傷治癒を可能にする極めて重要なプロセスですが、血管新生障害 (例えば、網膜症)、関節リウマチ、乾癬、AIDS/カポジ肉腫、がん (腫瘍形成) などの病態にも関係します。血管新生は、内皮細胞 (EC)、それらの関連壁細胞 (血管平滑筋細胞 [VSMC] と血管周囲細胞)、その他の細胞タイプ (例えば、免疫細胞) の細胞間あるいは細胞内の広範なシグナル伝達ネットワークに依存する複雑で高度に秩序化されたプロセスです。

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) は、血管新生に必要とされるタンパク質のファミリーです。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-Dを含む、VEGFの複数のアイソフォームがあります。それぞれが、胎生期からリンパ管新生まで、異なる血管新生における主要な役割を果たします。VEGF-Aは血管新生の主要なメディエーターです。選択的スプライシングにより、ヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) に対して異なる親和性を示す、異なる4つの長さ (-121、165、189、206アミノ酸長) の主要なVEGF-Aアイソフォームが産生されます。自由に拡散可能なVEGF-Aと、HSPG結合型VEGF-Aとの間のバランスにより勾配が生じ、血管新生シグナル伝達に応答する先駆的な血管内皮先端細胞 (Tip cell) の形成が誘導されます。先端細胞は血管新生芽の前縁を形成し、最終的には細胞遊走の様々なステップを通して血管分岐を形成します。分枝はまず部位特異的な代謝性要求に伴って拡大して行き、次にNotch-Gridlock、Ephrin-B2/EphB4、Sonic Hedgehog (SHH) 経路によって制御されるプロセスで、動脈、毛細血管、静脈、リンパ管へ分岐していきます。さらなる血管成熟と血行動態の変化により、ECはPlatelet-Derived Growth Factor (PDGF)-Bを分泌し、周皮細胞とVSMCをリクルートします。これらの壁細胞は、Angiopoietin 1 (ANG-1) の発現を介してECに結合し、TGF-βの活性化および細胞外マトリックス (ECM) の定着を促し、増殖していく血管床を安定化させます。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ (PI3K)、Srcキナーゼ、焦点接着キナーゼ (FAK)、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (p38 MAPK)、Smad2/3、ホスホリパーゼCガンマ (PLCγ)/Erk1/2の促進に伴い、EC生存、血管透過性が促進し、移動性/増殖性の表現型が強められます。さらに、マイクロRNA (miRNA) によるポジティブおよびネガティブな転写調節は、生後の血管新生に影響を及ぼします。特に、miR-126は、その欠損が血管形成障害や胚性致死を誘導するため、重要な役割を果たすことが示されています。

病的な血管新生と生理的な血管新生は、それぞれのシグナル伝達イベントとその結果生じる細胞の変化において多くの類似点があるため、それらは疾患治療における新規の治療ターゲットの開発に繋がる可能性があります。しかし、重要な違いは、組織へ十分に血液を供給した後も、病的な血管新生は止まらないことです。この制御不能で無秩序な血管成長が未だ解明されておらず、新規の血管新生抑制剤の開発が困難なものとなっています。