ATP依存性クロマチンリモデリング

パスウェイの説明

パスウェイの説明：

転写、DNA複製、そしてDNA修復の際に、クロマチンの構造は特定の遺伝子領域を曝露するために絶えず改変され、DNAと相互作用する酵素がDNAにアクセスできるようにしています。ATP依存性クロマチンリモデリング複合体はATPの加水分解エネルギーを使用して、ヌクレオソームの再配置、組み立て、移動、および再構築によってクロマチン構造を変化させます。これらの複合体は、SWI/SNF、CHD/Mi-2、ISWI/SNF2L、INO80の4つのファミリーのうちの1つに分類される、保存されたSNF2様の触媒ATPaseサブユニットを持つことで定義されます。ATP依存性クロマチンリモデリング因子は、発生、がん、および幹細胞生物学において重要な役割を果たします。

哺乳類のSWI/SNF (switch/sucrose non-fermenting) ファミリーは、BAF複合体 (Brg/Brm関連因子) とも呼ばれ、ヌクレオソームの位置および構造を変化させることで遺伝子発現を制御すると考えられています。SWI/SNF複合体のATPaseサブユニットはBRMまたはBRG1のいずれかで、これらの分子はブロモドメインを含むためアセチル化リジン残基に結合することができます。BAF複合体は、細胞特異的な、および近年見出された疾患特異的な、多様でヘテロな構成を持ち、コアサブユニットであるBRMまたはBRG1、BAF170、BAF155、およびBAF47 (hSNF5とも呼ばれる) を常に含む、合わせて12-14個のサブユニットから構成されます。その構成は、細胞運命が決定される時に変化します。例として、胚性幹細胞におけるesBAF、神経前駆細胞におけるnpBAF、および分裂終了ニューロンにおけるnBAFがあり、それぞれ特異的なサブユニットを構成因子として含みます。BAF複合体の構成因子をコードする遺伝子はヒトのがんの20%以上で変異しており、強力な抗がん作用をもつ遺伝子の有力候補となっています。

ATPaseであるCHD (chromodomain helicase DNA-binding) ファミリーは、メチル化されたリジン残基への結合を誘発する特徴的なクロモドメインを持っています。このファミリーの持つATPaseサブユニットにはCHD1-9があります。しかし、CHD3およびCHD4はNuRD (nucleosome remodeling and deacetylase) 複合体における役割を持つため、最も広範に特徴づけられています。巨大で多数のサブユニットからなるNuRD複合体は、HDAC1およびHDAC2タンパク質を含み、ATP依存性クロマチンリモデリング活性とヒストン脱アセチル化酵素活性を組み合わせて、胚発生とがんにおいて転写の活性化と抑制を調節します。

ISWI (imitation switch) ファミリーはヌクレオソームの滑り移動と間隔を調節します。ISWI複合体の触媒ATPaseはSNF2LまたはSNF2Hのいずれかで、これらは1-3個のアクセサリーサブユニットとの組み合わせによって7つのユニークな複合体を形成します。このファミリーの当初からのメンバーであるNuRF (nucleosome remodeling factor) にはSNF2Lが含まれ、発生における遺伝子の活性化に重要です。

ヒトINO80ファミリーのATPaseにはINO80、Tip60、およびSRCAPが含まれ、これらは組み合わされて大きなマルチサブユニット複合体を形成し、クロマチン構造におけるヒストンバリアントの置換に寄与します。ヒトINO80は、ヌクレオソームを排除することで修復因子がDNAにアクセスできるようにして、2本鎖切断の修復を補助しています。