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ATP依存性クロマチン リモデリング複合体

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

転写、DNAの複製と修復が行われている間、クロマチン構造は特定の遺伝子領域を曝露するために絶えず改変され、DNAと相互作用する酵素群がDNAへアクセスできるようにしています。ATP依存性クロマチンリモデリング複合体は、ATPの加水分解エネルギーを使用して、ヌクレオソームの再配置、組み立て、結集、および再構築することでクロマチン構造を改変します。これらの複合体は、4つのファミリー (SWI/SNF、CHD/Mi-2、ISWI/SNF2L、INO80) のうちの1つに分類されるSNF2様触媒ATPaseサブユニットを有することで定義されます。ATP依存性クロマチンリモデリング因子は、発生、がん、および幹細胞生物学において重要な役割を果たします。

BAF複合体 (Brg/Brm関連因子) とも呼ばれる哺乳類のswitch/sucrose non-fermenting (SWI/SNF) ファミリーは、ヌクレオソームの位置および構造を変化させることで遺伝子発現を制御すると考えられています。SWI/SNF複合体におけるATPaseサブユニットはBRMまたはBRG1のいずれかで、これらの分子はブロモドメインを含むため、アセチル化リジン残基への結合が可能となります。BAF複合体は、細胞特異的な、および近年見出された疾患特異的な、多様でヘテロな立体配置の中に存在します。それには、計12 - 14サブユニットが含まれ、常にコアサブユニットであるBRMまたはBRG1、BAF170、BAF155、およびBAF47 (hSNF5とも呼ばれる) が含まれます。その立体配置は細胞運命決定時に変更されます。例として、胚性幹細胞におけるesBAF、神経前駆細胞におけるnpBAF、および分裂終了ニューロンにおけるnBAFがありますが、それぞれに特異的なサブユニットの構成因子を含みます。BAF複合体の構成因子をコードする遺伝子はヒトのがんの20%以上で変異しており、強力な抗がん作用をもつ遺伝子の有力候補となりました。

ATPaseであるchromodomain helicase DNA-binding (CHD) ファミリーは、メチル化されたリジン残基への結合を誘発するシグネチャークロモドメインによって特徴付けられます。このファミリーのATPaseサブユニットには、CHD1-9が含まれます。しかしながら、CHD3および4は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素 (NuRD) 複合体における役割を果たすために、最も広範に渡る特徴があります。大きなマルチサブユニットNuRD複合体は、HDAC1および2タンパク質を含み、ATP依存性クロマチンリモデリング活性とヒストンデアセチラーゼ活性を組み合わせて、胚発生とがんにおける転写活性化および転写抑制を制御します。

imitation switch (ISWI) ファミリーは、ヌクレオソームの滑り移動と間隔を調節します。ISWI複合体中の触媒作用をもつATPaseは、SNF2LまたはSNF2Hのいずれかであり、これらは1-3​個のアクセサリーサブユニットと組み合わされて7つのユニークな複合体を形成します。このファミリーの根拠となるメンバーであるnucleosome remodeling factor (NuRF) にはSNF2Lが含まれ、発生過程の遺伝子の活性化に重要です。

ヒトINO80ファミリーのATPaseには、INO80、Tip60、およびSRCAPが含まれ、これらは組み合わされて大きなマルチサブユニット複合体を形成し、クロマチン構造への異型ヒストンの交換に寄与します。ヒトINO80は、ヌクレオソームを追いやることで修復因子のDNAへのアクセスを助け、二本鎖切断の修復を補助しています。

参考文献:

本図をレビューして下さった、ダナ・ファーバー癌研究所、ハーバード大学医学大学院、Broad Institute of MIT and HarvardのCigall Kadoch博士に感謝いたします。

作成日:2018年2月

改訂日:2019年10月

アセチル化酵素
Metabolic Enzyme
Adaptor
Methyltransferase or G-protein
Apoptosis/Autophagy Regulator
ホスファターゼ
Cell Cycle Regulator
Protein Complex
Deacetylase or Cytoskeletal Protein
受容体
Growth Factor/Cytokine/Development Protein
Transcription Factor or Translation Factor
GTPase/GAP/GEF
Ubiquitin/SUMO Ligase or Deubiquitinase
キナーゼ
その他
 
直接刺激型修飾
直接刺激型修飾
転写性刺激型修飾
Transcriptional Stimulation
直接阻害型修飾
直接阻害型修飾
Transcriptional Inhibition
Transcriptional Inhibition
多段階刺激型修飾
多段階刺激型修飾
サブユニットの連結
サブユニットの連結
多段階阻害型修飾
多段階阻害型修飾
移行
移行
仮の刺激型修飾
仮の刺激型修飾
サブユニットの分離または開裂産物
サブユニットの分離または開裂産物
仮の阻害型修飾
仮の阻害型修飾
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