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m6A RNA調節の概要図

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

真核生物のmRNAには、いくつかの転写後修飾が存在します。N6-メチルアデノシン (m6A) は、哺乳類のRNAトランスクリプトーム全体で最も一般的な修飾であり、mRNAや特定の非コーディングRNAで広く普及しています。ほとんどの場合、終止コドン付近とmRNAの3の非翻訳領域に見られますが、R =プリン、A = m6A、H = A、C、またはUのコンセンサスシーケンスであるRRACHを発現するmRNAエキソン内でも見られます。m6A修飾は、折りたたみ、成熟、輸出、翻訳、崩壊などのmRNA代謝のさまざまなステージを調節します。そしてこれは次に、概日リズム、T細胞の分化、胚性幹細胞の再生と分化、上皮間葉移行、脂肪生成、および皮質神経新生を含む多数の生物学的プロセスを促進します。

mRNAへのm6Aの追加は可逆的な修飾であり、ライターとイレイサーによって触媒される周期的な酵素反応によって調節されます。ライターまたはメチルトランスフェラーゼは、調節をインストールし、イレイサー、またはデメチラーゼはそれらを削除します。ライターの例としては、複雑なMETTL3 / METTL14、ならびにMETTL16があります。デメチラーゼの例には、脂肪量および肥満関連 (FTO) タンパク質、RNA N6-メチルアデニンデメチラーゼでもある肥満感受性因子、sositeAlkBホモログ 5 (ALKBH5) が含まれます。METTL3/METTL14は、METTTL3、METTTL14、そしてウィルムス腫瘍1関連タンパク質 (WTAP) などの複数のサブユニットで構成される核メチルトランスフェラーゼ複合体です。METTL3は、この複合体内にあるメチルトランスフェラーゼです。METTL14はアダプターとして機能し、基質を結合してメチルトランスフェラーゼ活性を促進します。WTAPは複合体を核内のmRNA標的に向け、触媒活性をサポートします。

リーダーは、m6Aに選択的に結合することにより、mRNA代謝に調節的な効果を発揮するタンパク質です。m6A結合タンパク質にはいくつかのファミリーがあります。そのようなファミリーの1つは、YTHドメインを含むタンパク質です。これは次の3つの主要なクラスに分類できます。YTHDC1、YTHDC2、およびYTHFタンパク質。YTHDC1タンパク質とYTHDFタンパク質は支配的な細胞質で、m6A修飾mRNAの翻訳効率と崩壊を媒介しますが、YTHDC1タンパク質は核内に見られ、mRNAスプライシングを誘導します。3つのパラログ (DF1、DF2、DF3) はYTHDFタンパク質を含みます。タンパク質のeIF3ファミリーは、40Sサブユニットで組み立てられ、mRNAの5’ UTR内のm6Aへの直接結合またはYTHDF1が関与する未定義の機構を介してキャップ非依存性翻訳を促進します。

その他のリーダーには、HNRNPA2B1、HNRNPC、HNRNPG、およびインスリン様成長因子-2 mRNA結合タンパク質1、2、3 (IGF2BP1/2/3) があり、これらはすべて核内で見られます。これらのRNA結合タンパク質については、m6A修飾によりmRNAの構造スイッチングが引き起こされ、HNRNPCとHNRNPGの結合が可能になります。あるいは、mGF結合タンパク質をm6A隣接部位に結合して、それぞれmRNAの安定性と輸出を仲介します。さらに、HNRNPA2B1は、m6Aに直接結合するか、近隣の非メチル化コンセンサスシーケンスに結合することにより、スイッチ機構を介して結合して、一次miRNAの成熟を調節します。

いくつかの研究では、m6A修飾パターンの変化が腫瘍形成に関与しており、乳がん、肺がん、急性骨髄性白血病、膠芽腫などの多くのがんにつながることを示唆しています。たとえば、乳がん幹細胞では、ZNF217はMETTL3と相互作用すると報告されています。これは次に、2つの遺伝子転写産物、KLF4とNANOGのm6Aを阻害し、これらの発現を増加させて腫瘍の進行を促進する可能性があります。さらに、肺細胞では、SUMO1はMETTL3の翻訳後修飾を触媒し、それによりm6Aの修飾を減少させ、非小細胞肺がんの発生を促進します。さらに、造血幹細胞でのFTOレベルが上昇し、造血細胞の形質転換、ASB2、RARAに関与するmRNA転写産物のm6Aを下方制御していることが報告されています。これらは、m6A修飾の調節解除が腫瘍形成にいかに影響するかを示している多くの例のほんの一部です。この経路のさらなる研究は、新しい効果的な腫瘍治療への道を開くかもしれません。

参考文献:

ワイル・コーネル医科大学院、薬理学部のSamie R. Jaffrey博士におかれましては、本パスウェイをレビューしてくださったことに感謝いたします。

作成日:2019年9月

アセチル化酵素
Metabolic Enzyme
Adaptor
Methyltransferase or G-protein
Apoptosis/Autophagy Regulator
ホスファターゼ
Cell Cycle Regulator
Protein Complex
Deacetylase or Cytoskeletal Protein
受容体
Growth Factor/Cytokine/Development Protein
Transcription Factor or Translation Factor
GTPase/GAP/GEF
Ubiquitin/SUMO Ligase or Deubiquitinase
キナーゼ
その他
 
直接刺激型修飾
直接刺激型修飾
転写性刺激型修飾
Transcriptional Stimulation
直接阻害型修飾
直接阻害型修飾
Transcriptional Inhibition
Transcriptional Inhibition
多段階刺激型修飾
多段階刺激型修飾
サブユニットの連結
サブユニットの連結
多段階阻害型修飾
多段階阻害型修飾
移行
移行
仮の刺激型修飾
仮の刺激型修飾
サブユニットの分離または開裂産物
サブユニットの分離または開裂産物
仮の阻害型修飾
仮の阻害型修飾
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