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後シナプスのシグナル伝達

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興奮性シナプス

興奮性シナプス後膜は、N-カドヘリン、Ephrinリガンドとその受容体 (EphR)、結合パートナー/細胞接着分子ニューレキシンとニューロリジン1と3の相互作用を通じてシナプス前膜に架橋されています。同時に、これらの分子はシナプス間隙を安定化し、神経伝達を媒介します。グルタミン酸は、シナプス前小胞からシナプス間隙に放出される支配的で標準的な興奮性神経伝達物質です。そのコア興奮性シナプス後受容体は、AMPA、NMDA、代謝型グルタミン酸受容体 (mGluR) です。

MPA受容体 (AMPAR) は、四量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体です。AMPARのC末端シーケンスは、各サブユニットが別個の足場タンパク質と相互作用し、受容体を細胞骨格要素に固定することができる固有のPDZドメインが含まれています。たとえば、AMPARテトラマー、GluA2、GluA3の2つのサブユニットは、GRIP1、7PDZドメイン、そしてPDZドメインを介したPICK1を持つアダプタータンパク質との直接的なタンパク質相互作用を形成します。重要なこととしては、互換性のないPDZドメインにより、AMPARは、スターガジンとして知られるTARPタンパク質への直接結合を介して、重要なシナプス後の密度タンパク質であるPSD-95と間接的にしか相互作用できません。GRIP1は、EphRおよびRASグアニンヌクレオチド交換因子であるGRASPにも結合します。GRASPは、AMPARの標的化と膜への取り込みを阻害し、シナプス可塑性に影響を与えます。さらに、神経ペントラキシン (NP1、NARP、NPR) はシナプス前に分泌され、AMPARの内在化またはクラスター化に関与している可能性があります。GRASPとニューロンペントラキシン以外にも、AMPARはリン酸化イベントを通して厳しく規制されています。CaMKII、JNK、FYN、PKC、PKGはすべてAMPARをリン酸化でき、AMPARの局在化 (受容体のリサイクルと小胞からAMPARとTARPの両方のシナプス膜への移行はリン酸化イベントによって調節されます) とイオンチャネルの透過性によってシナプス可塑性にさらに貢献します 。AMPARの継続的な交換は、細胞表面の内外への輸送を制御するAMPARの動的なリン酸化と横方向の拡散を介して行われます。これは、それぞれ長期増強 (LTP、すなわちシナプスの強化) および長期鬱病 (LTD、すなわちシナプスの弱体化) の分子機構を表している可能性があります。PP1とPP2Bは、興奮性シナプス後密度のキナーゼに作用して不活性化する2つのホスファターゼです。LTPとLTDは経験に依存した可塑性を構成し、脳の学習と記憶機能に大きな役割を果たします。

NMDA受容体 (NMDAR) もシナプス可塑性に大きな役割を果たします。AMPARのように、NMDARはイオンチャネル型グルタミン酸受容体です。グルタミン酸がNMDARに結合すると、非選択的な電圧依存性イオンチャネルが活性化されて開きます。AMPARを介したシナプス後ニューロンの脱分極は、NMDA細孔から抑制性カチオンを取り除き、細胞へのNa2+とCa2+の流れと細胞からのK+の流れを許可します。Ca2+の流入とCaMKIIの活性化は、LTP達成に重要な最初のステップです。AMPARと同様に、小胞からシナプス後膜へのNMDAR受容体の輸送は、常駐キナーゼとホスファターゼによって媒介されます。ただし、AMPARとは異なり、NMDARサブユニットはPSD-95に直接結合できます。PSD-95とのこの相互作用は、リン酸化イベントとともに、NMDARの表面発現を安定化します。PSD-95は、興奮性シナプス後密度内の豊富なタンパク質であり、電子密度の高い細胞質構造であり、シグナル伝達とシナプス後部の構造調節に関連する数百のタンパク質で構成されています。足場タンパク質のうち、ホーマーとシャンクが最も豊富です。ホーマーとシャンクは、メッシュ状のマトリックスを形成し、PSD-95への結合を媒介するために別のタンパク質GKAPをリクルートします。同時に、この四量体複合体は、シナプス後密度の構造的と機能的完全性に対して極めて重要です。その他のタンパク質、SynGAPも、NMDARに結合したPSD-95のPDZドメインに結合します。SynGAPはRas-GTPase活性化タンパク質であり、Rasをネガティブに制御し、それによってAMPAR増強と膜輸送のNMDAR依存性制御を仲介します。

mGluRは、MPARやNMDARとともにグルタミン酸作動性神経伝達も媒介します。mGluRはGタンパク質共役型受容体で、その大きな細胞外N末端ドメインがグルタミン酸に結合した後、細胞内Gタンパク質の相互作用を介してシグナルを伝達します。これにより今度は、大きな細胞内シグナル伝達のカスケードが開始されます。シーケンス相同性、Gタンパク質パートナー、そしてリガンド選択性に基づいて、3つの主要なグループに識別および階層化されたmGluRのサブタイプが8つあります。mGluRは二量体として存在し、そのC末端は、mGluRとIP3Rを架橋してシナプスでのCa2+ダイナミクスを調節する細胞内タンパク質であるホーマーと相互作用します。

興奮性シナプス後密度では、Ca2+シグナル伝達は、CamKIIの活性化とそれに続く下流の影響に基づいて部分的に重要な役割を果たします。CamKIIは、シナプス可塑性に重要な重要なキナーゼをリン酸化するだけでなく、F-アクチンフィラメントの結合と架橋をおこないます。これは、脊椎にCamKIIを固定し、脊椎サイズを増加させるためにF-アクチン束を安定化させると考えられています。これは、CamKIIがシナプス可塑性に影響を与えることができるキナーゼ非依存性の機構を示しています。さらに、CaMKIIはニューロリギン1をリン酸化し、その表面発現を増加させ、新しいシナプスの作成を促進します。膜貫通型受容体とは別に、細胞質へのCa2+流入は、膜小胞体に存在する受容体である IP3Rによっても媒介されます。IP3R-媒介型Ca2+放出は、さらにCamKIIの活性化とAMPAR機能の調節に寄与し、それによりシナプス可塑性にも寄与します。

抑制性シナプス

主要な抑制性シナプス後受容体は、GABA受容体 (GABAR) とグリシン受容体 (GLYR) です。GABARとGLYRは両方とも、リガンド依存性イオンチャネル・スーパーファミリーのメンバーです。それらは両方ともヘテロ五量体を形成し、大きな細胞外N末端ドメイン、および3番目と4番目の膜貫通型ドメイン間の大きな細胞内ドメインの4つの膜貫通型ドメインを含みます。細胞外N末端ドメインは、GABAまたはグリシンの神経伝達物質が結合する部位です。

抑制性シナプス後膜は、膜貫通型シナプス細胞接着分子 (CAM) のファミリーの異なるメンバーであるニューレキシンとニューロリギン2/3/4間の相互作用を介してシナプス前膜に架橋されています。ニューロリギン2とニューロリギン 3/4は、細胞内で異なるタンパク質に結合し、シナプス後肥厚をさらに固定します。発生中に、ニューロリギン2は、細胞外ドメインを通して、別の膜貫通型CAMであるSlitrk3と相互作用します。Slitrk3は、軸索受容体タンパク質チロシンホスファターゼ、PTPδとの相互作用を通じて、抑制性シナプスの発達をさらに調節します。ニューロリギン2の細胞内ドメインは、抑制性シナプスの発達における役割とは別に、抑制性シナプス後膜におけるGABARとGLYRの固定、クラスター化、安定化の主要な要素であるゲフィリンに結合します。

ゲフィリンは多量体の六方格子の足場であり、そのクラスター化、人身売買、結合特性を変化させる広範な翻訳後修飾を受けます。ゲフィリンは、GABARおよびGLYR、重合チューブリン (つまり微小管)、およびその他の補助タンパク質のホストに直接結合します。このようなタンパク質の1つはGDP/GTP交換因子であるコリスビスチンであり、Cdc42を介したF-アクチンのクラスタリングを介してゲフィリンのクラスタリングを促進することが示されました。さらに、ゲフィリンはプロフィリンとMenaにも結合します。研究では、このゲフィリン/プロフィリン/Mena/アクチン複合体は、抑制性シナプス後肥厚内の細胞骨格組織に寄与することが示唆されています。重要なことに、GABAR活性自体は、DHHC-12によるゲフィリンのパルミトイル化を誘導し、ゲフィリンのクラスター化の増加と抑制性シナプス伝達の増加をもたらします。これは、ゲフィリン組織、GABAR機能、および抑制性神経伝達の間の周期的なフィードフォワードループを示しています。

ニューロリギン2は、ゲフィリンとは別に、ニューレキシンの結合部位の立体障害を介してニューロリギンとニューレキシンの接続の形成を調節する細胞表面分子であるMDGA1にも結合します。MDGA1発現は、抑制性シナプスの形成を阻害し、シナプス形成のチェックポイントとして機能します。一方、ニューロリギン 3/4 は、ジストロフィン複合体 (すなわち、シントロフィン、ジストロブレビン、およびジストロフィン) に結合することで、シグナル伝達と膜の安定化にも貢献します。ニューロンにおけるこの複合体の正確な機能はまだ不明ですが、複数の研究では、それが抑制性シナプス後部空間内のシグナル伝達タンパク質の細胞骨格足場として役立つ可能性があることを示しています。

興奮性シナプス後受容体の人身売買と同様に、GABARの人身売買は抑制性シナプスの調節と適切な機能に不可欠です。GABARはERで構築された後、ゴルジに輸送され、そこで形質膜に向けられた小胞にパッケージされます。GABARの細胞内受容体輸送は、その細胞内ドメインと相互作用し、細胞内コンパートメントで濃縮できるタンパク質であるGABARAPによって媒介されます。GABARAP発現の増加は、GABARの細胞表面発現を増加させます。GABARはまた、広範なエンドサイトーシス (GABARのPKCを介したリン酸化に続く)、リソソーム分解、およびリサイクルを受けます。さらに、GABARはシナプス外に局在化し、シナプスの目的地に到達するために転写膜内の往復運動と横方向の動きを必要とします。これは、ゲフィリンによって部分的に媒介されるだけでなく、シナプス外GABARにつながれた巨大アンキリンであるアンキリンGによっても媒介されます。アンキリンGは、GABARAPとの相互作用を介してGABARエンドサイトーシスを阻害し、GABARの発現を増加させ、GABA作動性シナプスの安定性を促進します。また、重要なことに、GABARの局在化と機能は、NMDA受容体を介したCa2+流入によっても調節される可能性があります。これは、Ca2+ 感受性ホスファターゼであるカルシニューリンが、細胞内Ca2+レベルの増加と同時に、GABARリン酸化状態を直接調節することができるためです。これは、興奮性および抑制性シナプス後シグナル伝達間のクロストークを示しており、興奮と抑制を調節する際の細胞内Ca2+レベルに関する重要性をさらに強化します。

参考文献:

作成日:2019年9月

アセチル化酵素
Metabolic Enzyme
Adaptor
Methyltransferase or G-protein
Apoptosis/Autophagy Regulator
ホスファターゼ
Cell Cycle Regulator
Protein Complex
Deacetylase or Cytoskeletal Protein
受容体
Growth Factor/Cytokine/Development Protein
Transcription Factor or Translation Factor
GTPase/GAP/GEF
Ubiquitin/SUMO Ligase or Deubiquitinase
キナーゼ
その他
 
直接刺激型修飾
直接刺激型修飾
転写性刺激型修飾
Transcriptional Stimulation
直接阻害型修飾
直接阻害型修飾
Transcriptional Inhibition
Transcriptional Inhibition
多段階刺激型修飾
多段階刺激型修飾
サブユニットの連結
サブユニットの連結
多段階阻害型修飾
多段階阻害型修飾
移行
移行
仮の刺激型修飾
仮の刺激型修飾
サブユニットの分離または開裂産物
サブユニットの分離または開裂産物
仮の阻害型修飾
仮の阻害型修飾
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