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老化のシグナル伝達

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パスウェイの説明:

細胞老化は、複数の生理学的および病理学的ストレス要因によって誘導される適応反応であり、細胞周期停止の永続的な状態をもたらします。老化は、組織のホメオスタシスを維持し、損傷した細胞の隔離と除去による組織のリモデリングを可能にすることで、腫瘍形成を制限する防御機構を提供します。ただし、永続的な老化細胞の蓄積は、加齢に関係する病状と炎症性疾患の主な原因として関与しています。50年以上前、Leonard HayflickとPaul Moorheadは、ヒト細胞がDNA損傷応答 (DDR) を誘発し、細胞周期の停止を引き起こす複製老化 (染色体の末端のテロメア領域の漸進的な短縮によって引き起こされるin vitroでの有限の増殖能力) を示したという重大な発見を報告しました。同様に、細胞の老化は、照射または化学療法によるDNA損傷、腫瘍抑制因子の喪失、活性酸素種の増加、およびミトコンドリア機能障害に対する反応につながる可能性があります。これらの刺激は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 (CDKI) (p16、p21、p27) の活性化に収束するDDR構成因子ATR、ATM、p53などの多数の細胞内経路を介してシグナルを伝達し、網膜芽腫タンパク質 (RB) の過剰リン酸化をもたらし、そして最終的には、細胞周期からの離脱につながります。

老化細胞はこれ以上増殖しませんが、代謝的には活性なままであり、この状態に関連する特徴的な形態学的および生理学的な変化を示します。すなわち、老化細胞は、in vitroでは肥大化し、平たくつぶれた形状で、ラミンB1の発現の減少により、核膜の完全性の破壊を呈します。リソソーム活性の変化の結果であるβ-ガラクトシダーゼの蓄積は、細胞の老化の特徴です。クロマチン再編成、特に老化関連ヘテロクロマチン病巣 (SAHF) の形成は、がん遺伝子誘発性の老化を受けている細胞の頻繁に観察されるバイオマーカーであり、マクロH2A、リジンジ9のジメチル化またはトリメチル化されたヒストンH3 (H3K9Me2/3)、ヘテロクロマチンタンパク質1 (HP1) の免疫反応性によって検出できます。ヒストン変異体H2AX (γH2AXを形成) のSer-139残基のリン酸化などのDNA損傷の指標は、老化を評価するための追加のバイオマーカーと組み合わせて調べることもできます。

老化細胞は、老化関連分泌表現型 (SASP) として知られる現象であるセクレトームによく劇的な変化を示します。SASPは、多くの炎症誘発性サイトカイン (IL-6 /IL-1βなど)、プロテアーゼ (MMP3)、および周囲の組織の微環境にさまざまなオートクリン/パラクリン効果を及ぼす成長因子のアップレギュレーションと放出を必要とします。SASPは、細胞の状況に応じて有益な効果と不利益な結果の両方を持ってると報告されています。たとえば、SASPは損傷細胞の除去を通じて組織修復を開始するために免疫細胞をリクルートしますが、腫瘍細胞の進行を促進するための血管新生とECMリモデリングにもリンクされています。

細胞の老化とヒト疾患におけるその役割の根底にある機構を解明することは、加齢に関連した病態、組織のリモデリングと再生の促進、およびがんの治療に対して幅広く治療的な意味合いを持っています。

参考文献:

作成日:2019年9月

アセチル化酵素
Metabolic Enzyme
Adaptor
Methyltransferase or G-protein
Apoptosis/Autophagy Regulator
ホスファターゼ
Cell Cycle Regulator
Protein Complex
Deacetylase or Cytoskeletal Protein
受容体
Growth Factor/Cytokine/Development Protein
Transcription Factor or Translation Factor
GTPase/GAP/GEF
Ubiquitin/SUMO Ligase or Deubiquitinase
キナーゼ
その他
 
直接刺激型修飾
直接刺激型修飾
転写性刺激型修飾
Transcriptional Stimulation
直接阻害型修飾
直接阻害型修飾
Transcriptional Inhibition
Transcriptional Inhibition
多段階刺激型修飾
多段階刺激型修飾
サブユニットの連結
サブユニットの連結
多段階阻害型修飾
多段階阻害型修飾
移行
移行
仮の刺激型修飾
仮の刺激型修飾
サブユニットの分離または開裂産物
サブユニットの分離または開裂産物
仮の阻害型修飾
仮の阻害型修飾
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