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低酸素シグナル伝達

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

低酸素状態 (低O2) は細胞のO2消費と血流の不均衡に起因する病態生理学的状態です。低酸素状態は、化学放射線抵抗性を獲得した予後不良な固形腫瘍に共通してみられる特徴です。後生動物はHypoxia inducible factor (HIF) を介する低酸素適応メカニズムを進化させており、HIFは、O2に調節されるHIF-αサブユニット (HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α) と、恒常的に発現しているHIF-1βサブユニットから構成されたヘテロ二量体のBasic-Helix-Loop-Helix転写因子のファミリーです。酸素が十分にある細胞では、HIF-αサブユニットは、酸素依存的なProlyl-4-hydroxylase (PHD) によりプロリン残基にヒドロキシル化を受けます。このプロリンのヒドロキシル化により、von Hippel-Lindauタンパク質 (pVHL) への結合が可能になります。pVHLはHIF-αを標的とするE3ユビキチンリガーゼで、HIF-αをプロテアソーム分解へと導きます。さらに、HIF-αは非低酸素条件下でFactor inhibiting HIF-1 (FIH) によってアスパラギニルヒドロキシル化を受け、これによりHIF-αのコアクチベーターp300/CBPへの結合が妨げられます。低酸素下では、PHDおよびFIH活性は基質に限定的に作用し、急速なHIF-αの蓄積、核移行およびHIF-1βとの二量体化が進みます。トランス活性化は、DNAのコンセンサス配列へHIF-1が結合することで引き起こされます。この配列は標的遺伝子のプロモーター内に存在し、Hypoxia responsive element (HRE) として定義されます。HIF-1は、低酸素に対する細胞の自律的および非自律的な適応に関与する何百もの遺伝子の発現を促進します。遺伝子およびその機能の例は、図に示されています。HIF-αは、mTORによりタンパク質レベルで、またはSTAT3およびNF-κBシグナル伝達によりmRNAレベルで、正に制御されます。HIF-1は、癌細胞および間質細胞の両方に対して多面的な効果を発揮します。例えば、VEGF-AおよびPDGF-BのHIF-α依存的な発現により、周皮細胞、内皮細胞、血管平滑筋細胞の増殖および遊走が促進されることによって、血管新生が誘導されます。腫瘍関連線維芽細胞 (CAF) では、HIF-αは細胞外マトリックス (ECM) リモデリングや代謝リプログラミングを仲介し、細胞の生存を助けます。さらに、HIF-αは、骨髄系由来サプレッサー細胞 (MDSC)、制御性T細胞 (T​reg)、腫瘍関連マクロファージ (TAM) のリクルートおよび活性化を刺激するサイトカインの発現を促進することで、適応免疫系を抑制します。

参考文献:

  • L. Schito and G.L. Semenza. (2016) Trends in Cancer, 2(12), 758-770.
  • Gilkes, D.M., Semenza, G.L., and Wirtz, D. (2014) Nat Rev Cancer 14, 430−439.
  • Karar, J. and Maity, A. (2011) Front Mol Neuro. 4, 51.
  • LaGory, E.L. and Giaccia, A.J. (2016) Nat Cell Biol. 18, 356−365.
  • Lee, K.E. and Simon, M.C. (2015) Cell 163, 1288.
  • Masoud, G.N. and Li, W. (2015) Acta Pharmaceutica Sinica B. 5, 378−389.
  • Palazon, A., Aragones, J., Morales-Kastresana, A. et al. (2012) Clin Cancer Res. 18, 1207−1213.

この図をレビューして下さった、Princess Margaret Cancer Centre、The Campbell Family Institute for Cancer Research、University Health Network (カナダ、オンタリオ州、トロント) のLuana Schito博士に感謝いたします。

作成日:2017年2月

アセチル化酵素
代謝酵素
アダプター
メチルトランスフェラーゼあるいはGタンパク質
アポトーシス/オートファジー調節因子
ホスファターゼ
細胞周期の調節因子
タンパク質複合体
脱アセチル化酵素あるいは細胞骨格タンパク質
受容体
成長因子/サイトカイン/発生調節タンパク質
転写因子あるいは翻訳因子
GTPase/GAP/GEF
ユビキチン/SUMOリガーゼあるいは脱ユビキチン化酵素
キナーゼ
その他
 
直接刺激型修飾
直接刺激型修飾
転写性刺激型修飾
転写刺激
直接阻害型修飾
直接阻害型修飾
転写阻害
転写阻害
多段階刺激型修飾
多段階刺激型修飾
サブユニットの結合
サブユニットの結合
多段階阻害型修飾
多段階阻害型修飾
移行
移行
一時的な刺激型修飾
一時的な刺激型修飾
サブユニットの解離あるいは開裂産物
サブユニットの解離あるいは開裂産物
一時的な阻害型修飾
一時的な阻害型修飾
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