ヒストンのメチル化

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ヌクレオソームはクロマチンの基本構成単位で、H3-H4二量体2組とH2A-H2B二量体2組から成るヒストン八量体で構成されています。ヒストンはもともと、DNAをパッケージングする静的な足場として機能すると考えられていましたが、最近では、多様な翻訳後修飾を受けて多くの核機能に影響を与える、動的なタンパク質であるということが明らかになってきました。リジンのメチル化はそうした修飾の1つで、ゲノムの構成、およびゲノムの活性領域や不活性領域の形成を左右する重要な決定因子です。リジンには異なる3つのメチル化状態があり (mono-、di-、tri-)、それぞれに異なる核の特徴や転写状態に関与しています。このようなメチル化状態を確立するために、細胞内にはヒストン内の特定のリジンを異なる程度にメチル化する酵素 (リジンメチル基転移酵素：KMT) と脱メチル化する酵素 (リジン脱メチル化酵素：KDM) の両方が存在します。今日までに、ひとつ (DOT1L/KMT4) を除く全てのヒストンリジンメチル基転移酵素については、触媒能力を持つSETドメインを有していることが明らかになっています。このドメインは、もともとはショウジョウバエのSu[var]3-9、Enhancer of zeste、ならびにTrithorax群タンパク質で同定されていました。ヒストンリジン脱メチル化酵素の場合、FAD依存性アミンオキシダーゼおよびJmjC含有酵素の2つの異なるクラスがあります。KMTとKDMは、ヒストンテール内の特定のリジン残基とメチル化の程度に対して特異性があります。したがって、全てのKMTとKDMで、その転写産物の生物学的機能や役割が異なります。

リジンのメチル化は、転写活性化 (H3K4、K36、K79) と転写抑制 (H3K9、K27、H4K20) の両方に関与し、メチル化の程度は異なる結果をもたらします。例えば、H4K20のモノメチル化 (H4K20me1) が活性化した遺伝子領域で認められる一方で、H4K20のトリメチル化 (H4K20me3) は遺伝子抑制および凝集したゲノム領域と相関しています。遺伝子制御は、メチル化されたリジン残基に対応するDNA領域にも影響を受けます。例えば、プロモーター領域においてH3K9me3は遺伝子抑制と相関しますが、一方で、発現が誘導されたいくつかの遺伝子では、そのbody領域にH3K9me3がみられます。メチル化修飾は電荷を持たず、化学的に不活性であることから、結合モチーフをもつ他のタンパク質に認識されることでメチル化修飾の影響が生じます。リジンのメチル化は、クロマチン修飾酵素のリクルートを制御します。クロモドメイン (例：HP1、PRC1)、PHDフィンガー (例：BPTF、ING2、SMCX/KDM5C)、Tudorドメイン (例：53BP1、JMJD2A/KDM4A)、PWWPドメイン (例：ZMYND11)、およびWD-40ドメイン (例：WDR5) は、ヒストンアセチル基転移酵素、脱アセチル化酵素、メチル化酵素、脱メチル化酵素、ならびにATP依存性クロマチンリモデリング酵素で認められる、メチル化リジン結合モジュールです。このモジュールの報告数は、ますます増えています。リジンのメチル化はこれらの酵素に対する結合部位を露出させ、クロマチン凝集やヌクレオソームの移動性、転写の活性化および不活性化、そしてDNAの修復と複製を制御します。さらに、リジンのメチル化によって、メチル化されていないヒストンと相互作用するタンパク質の結合が阻害されたり、あるいは近接するアミノ酸残基において他の制御性修飾の触媒反応を直接阻害されたりする可能性があります。

ヒストンのメチル化は、発生過程におけるゲノムの適正なプログラミングにとってきわめて重要であり、メチル化機構の誤制御によって、がんなどの病態が引き起こされることがあります。実際、がんのゲノム解析では、H3K27とH3K36でリジン残基の変異が明らかにされており、こうした変異はがん細胞のサブセットで数多く認められます。そのため、これらの酵素、修飾がゲノムに与える影響や、疾患に関与する変異の発見に伴って、まったく新しい治療法やバイオマーカーの可能性が見出されています。