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Histone H3のエピジェネティックライターとイレイサー

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ハイライトされた結節点

図の詳細:

エピジェネティックな制御タンパク質は、DNAの複製、転写、DNA修復、組換え、染色体分離などの制御機構へDNA配列が移行していく経路をコントロールし、遺伝子発現の制御に重要な役割を果たします。エピジェネティック制御の一つに、ヒストンタンパク質のアミノ酸残基に起こる翻訳後修飾 (PTM) があり、それらは様々なクラスの酵素 (ライター・イレイサータンパク質と呼ばれる) によって引き起こされます。ここでは、クロマチン構造と遺伝子発現の制御に重要な役割を果たすHistone H3のPTMに注目してみましょう。Histone H3は、アセチル化、メチル化、およびリン酸化を含む多くのPTMによって修飾されます。これらのPTMはHistone H3上の異なるアミノ酸残基で起こり、核の構造化、クロマチン構造化、およびクロマチン結合タンパク質 (リーダータンパク質と呼ばれる) のリクルートなどの多様なプロセスを調節します。

リジン残基のアセチル化は、Hisone lysine acetyltransferase (HAT) によって媒介され、Histone deacetylase (HDAC) によって取り除かれます。Histone H3のアセチル化されたリジン残基には、Lys4、9、14、18、23、27、36、56​などがあります。アセチル化によりHistone H3の正電荷は中和され、DNA結合タンパク質がDNAにアクセスしやすくなり、結果として遺伝子発現が活性化されます。さらに、アセチル化されたリジン残基は、ブロモドメインおよびYEATSドメインを含むリーダータンパク質の結合ドメインを生成します。

ヒストンのリジンのメチル化は、Lysine methyltransferase (KMT) によって媒介され、Lysine demethylase (KDM) により取り除かれます。Histone H3のメチル化されたリジン残基には、Lys4、9、27、36、79​などがあります。各リジン残基は、モノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化され、各メチル化状態は異なる機能を有すると考えられます。メチル化はヒストンの電荷には影響を与えません。代わりに、リーダータンパク質やその関連タンパク質複合体の結合を制御します。例えば、Polycomb repressor complex2​ (PRC2) によるHistone H3のLys27のトリメチル化 (H3K27me3) は、PRC1複合体の結合部位を形成し、いずれも転写を抑制する凝集したクロマチンの形成に寄与します。他方、H3K4me3は、転写の活性化に寄与する複数のリーダータンパク質が結合する修飾です。メチル化されたリジン残基は、クロモドメイン、MBTドメイン、WD40ドメインおよびPHDフィンガーを含むリーダータンパク質の結合ドメインになります。

Arg2、17、26などのアルギニン残基は、Protein arginine methyltransferase (PRMT) によりモノメチル化またはジメチル化 (対称性または非対称性) され、これにより遺伝子は活性化または抑制されます。さらに、メチル化アルギニン残基は、Protein arginine deaminase (PADI) タンパク質によってシトルリンに変換されます。メチル化されたアルギニン残基は、Tudorドメイン、PHDフィンガー、およびWD40ドメインを含むリーダータンパク質の結合部位を生成します。

最後に、Histone H3は、キナーゼによってセリン、スレオニン、およびチロシン残基がリン酸化され、ホスファターゼによって脱リン酸化されます。リン酸化されたアミノ酸残基はHistone H3のN末端テール部分に集中する傾向があり、アセチル化のようにヒストンの正電荷を減少させます。さらに、リン酸化されたアミノ酸残基は、14-3-3ドメインを含むリーダータンパク質の結合部位を生成するか、または他のリーダータンパク質の結合部位をマスクする作用があります。例えば、HP1クロモドメインタンパク質のH3K9me3への結合は、H3S10Phosによって阻害されます。Histone H3のSer10のリン酸化は、Thr3、Thr11およびSer28とともに、主に有糸分裂や減数分裂中の染色体凝縮と関連しています。特に、Ser10のリン酸化は、有糸分裂期の細胞のマーカーとして頻繁に使用されます。しかし、Ser10およびSer28のリン酸化は、前初期遺伝子の転写活性化においてもマイナーな役割を果たします。

参考文献:

本パスウェイをレビューして下さった、ハーバード大学医学大学院、マサチューセッツ総合病院のJonathan Whetstine博士に感謝いたします。

作成日:2018年3月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 一時的な刺激型修飾一時的な刺激型修飾
  • 一時的な阻害型修飾一時的な阻害型修飾
  • サブユニットの解離あるいは開裂産物サブユニットの解離あるいは開裂産物
  • サブユニットの結合サブユニットの結合
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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