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Jak/Statシグナル伝達のインタラクティブパスウェイ

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

JakとStatは多くのサイトカイン受容体システムにおける重要な要素で、細胞の成長、生存、分化および病原体耐性を制御しています。一例として、IL-6 (またはgp130) 受容体ファミリーについて明らかにされています。この受容体はB細胞の分化、形質細胞の発生、ならびに急性期反応を同時に制御します。サイトカイン結合は受容体の二量体化を誘導し、結合しているJakを活性化して自己リン酸化させ、その受容体をリン酸化します。受容体およびJakのリン酸化部位は、SH2ドメインを有するStat3などのStatタンパク質や、SH2ドメインを有し受容体からMAPキナーゼやPI3/Aktなどの経路へシグナルを伝えるアダプタータンパク質の、ドッキングサイトとして機能します。

リン酸化したStatは二量体化して核内に移行し、標的遺伝子の転写制御を行います。サイトカインシグナル伝達の抑制因子 (SOCS) ファミリーは、ホモログまたはヘテロログのフィードバックを介して受容体のシグナル伝達を阻害します。JakやStatは、Jak/Stat Utilization Tableに示すように、他のクラスの受容体を介してシグナル伝達に関与します。複数の固形腫瘍を用いた研究から、Stat3とStat5がJak以外のチロシンキナーゼによって恒常的に活性化されていることが見出されています。

Jak/Stat経路は、エリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFなどのサイトカインの働きを媒介します。これらはそれぞれ貧血、血小板減少症、好中球減少症の治療薬となるタンパク質です。この経路はまたインターフェロンによるシグナル伝達も媒介します。インターフェロンは抗ウィルス薬や抗増殖性の薬物として用いられます。サイトカインのシグナル伝達の制御不全ががん発生につながることが、研究で明らかにされています。IL-6シグナル伝達の異常は、自己免疫疾患の病態、炎症、および前立腺がんや多発性骨髄腫などのがんに関与しています。Jak阻害薬は、現在多発性骨髄腫モデルを用いた試験段階にあります。Stat3はがん遺伝子として作用し、多くの腫瘍細胞中で恒常的に活性化しています。一部のがん細胞中では、サイトカインシグナル伝達とEGFRファミリーのクロストークが認められています。EGFRの過剰発現が見られる膠芽腫細胞においては、EGFRに結合したJak2のFERMドメインを介して、EGFRキナーゼ阻害薬への抵抗性が誘導されます[Sci.Signal. (2013) 6 a55]。

Jakの活性化型変異は、ヒト血液悪性腫瘍でよくみられます。研究によって、Jak2の偽キナーゼドメインに特有の体細胞性変異 (V617F) は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症ならびに特発性骨髄線維症に共通して起こることが明らかにされています。この変異によって、Jak2は病的に活性化し、赤血球、巨核球、顆粒球の増殖および分化を制御しているエリスロポエチン、トロンボポエチン、G-CSFの受容体に結合します。また、研究によって、成人T細胞急性リンパ性白血病でJak1における機能獲得型体細胞変異が確認されています。小児急性リンパ性白血病 (ALL) においては、Jak1、Jak2、およびJak3における体細胞性の活性化変異も確認されています。さらに、ダウン症児や小児のB細胞急性リンパ性白血病 (B-ALL) では、偽キナーゼドメインR683 (R683GまたはDIREED) 付近で、Jak2の変異が認められています。

参考文献:

この図の作成にご貢献下さった、ルードリッヒがん研究所 (ベルギー、ブリュッセル) のStefan Constantinescu教授に感謝いたします。

作成日2002年11月

改訂日2012年11月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 仮の刺激型修飾仮の刺激型修飾
  • 仮の阻害型修飾仮の阻害型修飾
  • サブユニットの分離または開裂産物サブユニットの分離または開裂産物
  • サブユニットの連結サブユニットの連結
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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