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アルツハイマー病におけるアミロイド斑の形成シグナル伝達経路

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

アルツハイマー病は世界で最も一般的な神経変性疾患の1つです。臨床的には、細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化を特徴とし、神経機能障害や神経細胞死を起こします。この疾患の中核は、膜内在タンパク質であるAPP (Amyloid Precursor Protein:アミロイド前駆体タンパク質) のプロセシングが、正常時と病態時において異なることにあります。正常時には、APPはα-セクレターゼによって切断され、sAPPとC83カルボキシル末端フラグメントを1つ産生します。sAPPはシナプスの正常なシグナル伝達に関与し、シナプス可塑性、学習と記憶、情動行動、および神経の生存につながります。病態時には、APPはβ-セクレターゼ、およびγ-セクレターゼによって順次切断され、A40/42と呼ばれる細胞外フラグメントを放出します。このフラグメントは神経毒性を持ち、しばしば凝集してA40/42オリゴマーを形成し、老人斑を形成します。A40/42の凝集によって、イオンチャンネルの遮断、カルシウム恒常性の崩壊、ミトコンドリアの酸化ストレス、エネルギー代謝の破綻およびグルコース濃度の制御異常を来し、最終的に神経細胞死につながります。アルツハイマー病はまた、神経原線維変化が存在することからも特徴づけられます。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質であるTauの過剰なリン酸化によって引き起こされます。GSK-3とCDK5は、Tauのリン酸化を主に担っているキナーゼですが、PKC、PKAおよびErk2などの他のキナーゼもリン酸化に関与しています。Tauの過剰なリン酸化は、微小管からのTauの解離を招き、その結果、微小管が不安定化して、細胞内にTauタンパク質のオリゴマーが形成されます。神経原線維変化はTauがオリゴマー化した結果であり、これによって神経細胞のアポトーシスが誘導されます。

参考文献:

コロラド大学デンバー校のChristopher Phiel教授、およびオハイオ州立大学 (オハイオ州、コロンバス) のJeff Kuret教授に図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。

作成日2009年7月

改訂日2012年9月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 仮の刺激型修飾仮の刺激型修飾
  • 仮の阻害型修飾仮の阻害型修飾
  • サブユニットの分離または開裂産物サブユニットの分離または開裂産物
  • サブユニットの連結サブユニットの連結
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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