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パーキンソン病相互作用経路におけるドーパミンシグナル伝達

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

パーキンソン病は、2番目に多く発生している神経変性疾患です。臨床的には、この疾患は中脳黒質におけるドーパミン作動性神経の脱落による運動緩徐、安静時振戦、および硬直を特徴とします。正常時には、シナプス前神経細胞から神経伝達物質ドーパミンが放出され、シナプス後神経細胞において、D1型およびD2型ドーパミン受容体がシグナルを受容します。D1型受容体は、Gタンパク質を介したシグナル伝達でアデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMPを生成してPKAを活性化します。D2型受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害することによってこのシグナル伝達を遮断します。パーキンソン病の原因には、遺伝子の変異 (家族性)、環境および神経毒への曝露 (孤発性) があります。Parkin、DJ-1、PINK1の劣性遺伝性機能喪失型変異によって、ミトコンドリアの機能不全、活性酸素種 (ROS) の蓄積が生じますが、α-synucleinおよびLRRK2の優性遺伝性ミスセンス変異は、タンパク質の分解経路に影響を及ぼし、レヴィー小体へのタンパク質の凝集と蓄積を来します。ドーパミン作動神経におけるミトコンドリアの機能不全とタンパク質の凝集は、早発性の神経変性の要因となっている可能性があります。α-synuclein、Parkin、DJ-1、PINK1、LRRK2の変異において、上記以外で共通する特徴に、ドーパミン放出およびドーパミン作動性神経伝達の障害があります。これはドーパミン作動性神経細胞の死に先立つ病原性の前駆体であることも考えられます。環境および神経毒への曝露によっても、ミトコンドリアの機能障害やROSの放出が起こり、アポトーシスやタンパク質分解経路の異常など、多数の細胞応答が引き起こされます。また、この疾患には、炎症性サイトカインの放出や細胞ストレスの原因となるミクログリアの活性による炎症性要素もあります。このミクログリアの活性化は、JNK経路を介して、またREDD1を介したAktシグナル伝達経路の遮断によって、アポトーシスを引き起こします。

参考文献:

ハーバード大学医学大学院 (マサチューセッツ州、ボストン) のJie Shen教授に、この図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。

作成日2009年11月

改訂日2012年9月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 仮の刺激型修飾仮の刺激型修飾
  • 仮の阻害型修飾仮の阻害型修飾
  • サブユニットの分離または開裂産物サブユニットの分離または開裂産物
  • サブユニットの連結サブユニットの連結
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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