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ErbB/HERシグナル伝達インタラクティブパスウェイ

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーは、4つの細胞表面受容体:ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3、およびErbB4/HER4、から成ります。ErbB受容体は、典型的な細胞膜受容体型チロシンキナーゼで、リガンドの結合と受容体の二量体化によって活性化されます。リガンドには受容体への特異性を示すもの (例:EGF、TGF-α、AR、Epigen結合型EGFR) と、1つまたは複数の関連受容体へ結合するものがあります (例:Neuregulins 1-4はErbB3とErbB4に結合し、HB-EGF、Epiregulin、β-cellulinは、EGFRとErbB4を活性化します)。ErbB2のリガンドはまだ1つも明らかになっていません。しかし、最近の構造研究から、ErbB2の構造は、ある種のリガンドの活性化状態と類似しており、二量体化が起こりやすいことが示唆されています。

ErbB受容体はAktやMAPK、その他多くの経路を介してシグナルを伝達し、細胞の増殖、遊走、分化、アポトーシス、ならびに運動性を制御しています。ErbBファミリーおよびそのリガンドの一部は、様々な種類のがんにおいて、しばしば過剰発現、増幅、変異しているため、重要な治療標的となっています。例えば、EGFRの増幅や変異は神経膠腫やNSCLCにおいて認められ、ErbB2の増幅は乳がん、卵巣がん、膀胱がん、NSCLC、その他の様々な腫瘍において認められています。前臨床試験および臨床試験では、2つのErbB受容体をターゲットにすると、単一ターゲットよりも優れた有効性を示すことが明らかとなっています。

ErbBファミリータンパク質は、細胞表面における受容体としての機能に加えて、核内にも存在して、キナーゼおよび転写制御因子として作用します。例えば、EGFRは核内に輸送されてチロシンキナーゼとして機能し、PCNAをリン酸化し安定化します。同様に、膜結合型ErbB2はImportin β1およびNup358と相互作用し、エンドサイトーシス小胞によって核内に移行します。核内では、COX-2など、下流にある複数の遺伝子の転写を制御します。加えて、NRGやTPA刺激はγ-セクレターゼによってErbB4の切断が促進されると、80 kDaの細胞内ドメインが放出され、それが核内に移行して細胞の分化やアポトーシスを誘導します。活性化と切断が起こると、ErbB4はTAB2およびN-CoRと複合体を形成し、遺伝子の発現を抑制します。

ErbBネットワークを通じたシグナル伝達は、正・負のフィードバックおよびフィードフォワードループを密に繰り返すことによって制御されます。これには転写依存型の初期ループ、新たに合成されたタンパク質およびmiRNAを介する後期ループなどがあります。例えば、活性化した受容体は、脱リン酸化、受容体のユビキチン化、またはエンドソームによる選別とリソソームによる分解を介して活性受容体を細胞表面から除去することで、スイッチを「オフ」状態にできます。

参考文献:

この図の作成にご貢献下さった、Merrimack Pharmaceuticals Inc. (マサチューセッツ州、ケンブリッジ) のJinyan Du博士に感謝いたします。

作成日:2004年10月

改訂日:2016年9月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 仮の刺激型修飾仮の刺激型修飾
  • 仮の阻害型修飾仮の阻害型修飾
  • サブユニットの分離または開裂産物サブユニットの分離または開裂産物
  • サブユニットの連結サブユニットの連結
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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