ユビキチン/プロテアソーム系

パスウェイの説明：

ユビキチン/プロテアソーム経路は酵母から哺乳類に至るまでよく保存されており、真核細胞において多くの短寿命タンパク質の分解に必要です。標的には細胞周期調節タンパク質があり、このタンパク質を適切なタイミングで分解することは細胞分裂の制御にとって不可欠です。また、小胞体内で適切に折りたたまれなかったタンパク質も標的となります。

ユビキチン修飾はATP依存性のプロセスで、3種類の酵素によって実行されます。「ユビキチン活性化酵素」(E1) は、高度に保存された76個のアミノ酸から成るタンパク質であるユビキチンとチオエステル結合を形成します。この反応によって、それに続くユビキチンと「ユビキチン結合酵素」 (E2) の結合が可能となり、さらにユビキチンのC末端と基質タンパク質上のリジン残基との間にイソペプチド結合を形成します。後者の結合は「ユビキチンリガーゼ」 (E3) を必要とし、E3リガーゼは単量体サブユニット酵素にも多量体サブユニット酵素にもなることができます。別々のポリペプチド上にあるユビキチン結合ドメインと基質結合ドメインが、アダプタータンパク質やCullinによって連結されることもあります。E3リガーゼには多くの種類があります。各E3リガーゼはある種の基質タンパク質のサブセットのみを修飾する特異性を有し、基質タンパク質のリン酸化を含む様々な翻訳後修飾によって、更なる特異性を獲得します。

モノユビキチン化は、エンドサイトーシスとDNA損傷に影響を及ぼし、また、細胞内タンパク質の局在および輸送にも変化をもたらします。一方、複数回ユビキチン化されて生じるポリユビキチン鎖は、標的タンパク質をプロテアソームによって分解するために必要となります。多量体サブユニット26Sプロテアソームは、ポリユビキチン化された基質を認識し、折りたたみを解いて、小さなペプチドに分解します。この反応は、プロテアソーム複合体の円筒構造の中心内で起こり、中心のスレオニン残基がペプチド結合の加水分解における求電子剤として機能します。ポリユビキチン鎖は、DNA損傷応答、ミトコンドリアの維持およびマイトファジー、リソソームの分解、T細胞受容体のシグナル伝達、NF-κBシグナル伝達など、様々な細胞プロセスにおいても確認されています。

ユビキチン化酵素 (UBE) は、タンパク質のユビキチン化を触媒します。ユビキチン化は可逆的プロセスであり、脱ユビキチン化酵素 (DUB) によって逆行できます。現在のところ、USP、UCH、OTU、MJD、JAMM酵素の5つのDUBサブファミリーが認められています。ヒトにおいては、PSMD14 (POH1/RPN11)、UCH37 (UCH-L5)、Ubiquitin-Specific Protease 14の三つのプロテアソーム内DUBがあります。Ubiquitin-Specific Protease 14は、tRNA-guanine transglycosylase (USP14/TGT60 kDa) の60 kDaサブユニットとしても知られています。

参考文献：

• Amm I, Sommer T, Wolf DH (2014) Protein quality control and elimination of protein waste: the role of the ubiquitin-proteasome system. Biochim. Biophys. Acta 1843(1), 182–96.
• Budhidarmo R, Nakatani Y, Day CL (2012) RINGs hold the key to ubiquitin transfer. Trends Biochem. Sci. 37(2), 58–65.
• Burrows JF, Johnston JA (2012) Regulation of cellular responses by deubiquitinating enzymes: an update. Front Biosci (Landmark Ed) 17, 1184–200.
• Campello S, Strappazzon F, Cecconi F (2014) Mitochondrial dismissal in mammals, from protein degradation to mitophagy. Biochim. Biophys. Acta 1837(4), 451–60.
• Corn JE, Vucic D (2014) Ubiquitin in inflammation: the right linkage makes all the difference. Nat. Struct. Mol. Biol. 21(4), 297–300.
• Hammond-Martel I, Yu H, Affar el B (2012) Roles of ubiquitin signaling in transcription regulation. Cell. Signal. 24(2), 410–21.
• Hildebrand JM, Yi Z, Buchta CM, Poovassery J, Stunz LL, Bishop GA (2011) Roles of tumor necrosis factor receptor associated factor 3 (TRAF3) and TRAF5 in immune cell functions. Immunol. Rev. 244(1), 55–74.
• Hurley JH, Schulman BA (2014) Atomistic autophagy: the structures of cellular self-digestion. Cell 157(2), 300–11.
• Ruggiano A, Foresti O, Carvalho P (2014) Quality control: ER-associated degradation: protein quality control and beyond. J. Cell Biol. 204(6), 869–79.
• Tokunaga F (2013) Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders. J. Biochem. 154(4), 313–23.
• Weissman AM, Shabek N, Ciechanover A (2011) The predator becomes the prey: regulating the ubiquitin system by ubiquitylation and degradation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(9), 605–20.
• Zhao Y, Brickner JR, Majid MC, Mosammaparast N (2014) Crosstalk between ubiquitin and other post-translational modifications on chromatin during double-strand break repair. Trends Cell Biol. 24(7), 426–34.

ハーバード大学医学大学院、Beth Israel Deaconess Medical Center (マサチューセッツ州、ボストン) のWenyi Wei教授に、この図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。