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オートファジー研究 リソース

オートファジー研究 リソース

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オートファジー

オートファジーは、細胞の動的なリサイクルシステムであり、細胞質成分、異常なタンパク質凝集体、過剰または損傷したオルガネラを分解することで、新しい細胞成分を作り出すための材料 (アミノ酸など) が使用できるようになります。オートファジーは、分解されるタンパク質やオルガネラ、細胞質成分が小さな膜で囲まれ、オートファゴソームが形成されることで起こります。続いて、オートファゴソームはリソソームと融合してオートリソソームを形成し、この時リソソームの酵素によって細胞成分が分解されます。オートファジーは通常栄養飢餓状態で活性化されますが、発生、分化、神経変性疾患、ストレス、感染、肥満、がんといった生理的および病理的なプロセスとも関係しています。

mTORキナーゼはオートファジー誘導の重要な制御因子で、活性化されたmTOR (AktおよびMAPKシグナル伝達) はオートファジーを抑制し、他方、抑制されたmTOR (AMPKおよびp53シグナル伝達) はオートファジーを促進します。オートファジーの分子機構は多くが酵母で発見され、多くのオートファジー関連遺伝子 (Atg) によって制御されます。セリン/スレオニンキナーゼであるULKは、酵母Atg1と同様の役割を担い、mTOR複合体の下流で働きます。ULKは、Atg13および足場タンパク質のFIP200と大きな複合体を形成します。class III phosphoinositide 3-kinase (PI3KクラスIIIまたはhVps34) は、オートファジーの主な制御因子です。p105/Vsp15、Beclin-1、UVRAG、Atg14、Rubiconといった複数のタンパク質が、PI3KクラスIIIと関係しています。Rubiconは、PI3KクラスIII脂質キナーゼ活性を阻害し、PI3KクラスIII活性のエンハンサーであるAtg14Lの作用に拮抗します。Atg遺伝子は、Atg12-Atg5とLC3-II (Atg8-II) の複合体を介してオートファゴソームの形成を制御します。Atg12は、Atg7とAtg10 (それぞれE1、E2様酵素) を必要とするユビキチン様反応で、Atg5に結合します。Atg12-Atg5複合体は、その後Atg16と非共有結合的に相互作用し、大きな複合体を形成します。2つ目の複合体LC3/Atg8は、Atg4プロテアーゼによってC末端が切断され、細胞質型LC3-Iを産生します。LC3-Iは、Atg7とAtg3 (それぞれE1、E2様酵素) を必要とするユビキチン様反応によって、ホスファチジルエタノールアミン (PE) という脂質に結合します。LC3-IIとして知られるPE結合型LC3は、オートファゴソーム膜に結合します。ユビキチン結合タンパク質であるSequestome 1 (SQSTM1、p62) は、LC3/Atg8に結合します。そのため、SQSTM1含有タンパク質凝集体はオートファゴソームに運ばれ、それらのオートファジーによる分解を促進します。

参考文献:

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