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細胞周期、チェックポイントコントロール、DNA損傷 リソース

細胞周期、チェックポイントコントロール、DNA損傷 リソース

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真核細胞の増殖および分裂の制御には、細胞イベントを正確なタイミングで誘導する「チェックポイント」という分子回路が関与しています。1つの細胞周期フェイズから次のフェイズへチェックポイントを通過するには、細胞増殖とDNAの完全性をモニタリングする協調的なタンパク質群が必要です。制御不能な細胞分裂や損傷DNAの増加は、ゲノムの不安定性と腫瘍形成へ寄与する可能性があります。

G1/Sチェックポイントは、細胞の制限点 (R) 通過によるDNA合成S期への移行をコントロールします。G1期の間、腫瘍抑制因子Rbは転写因子E2Fに結合して阻害します。後期G1期において、Cyclin-bound cyclin dependent kinase (CDK) によりRbがリン酸化されると、Rbの解離が起こり、S期促進性遺伝子のE2F媒介性の転写が可能になります。上流のシグナルに応答して、INK4およびKip/Cipファミリー阻害剤はCDK活性を制御し、S期への移行を阻害します。DNAが損傷すると、CDK活性を阻害するためにATM/ATRおよびChk1/2キナーゼを介した応答経路が活性化され、細胞周期の停止やDNA修復、あるいは細胞死に至ります。

G2/Mチェックポイントは、損傷したDNAを含む細胞の有糸分裂 (M) への移行を妨げます。活性化されたCDK1 (cdc2) はCyclin Bに結合し、M期への移行を促進します。Wee1、Myt1キナーゼおよびCdc25ホスファターゼは、CDK1活性を競合的に制御します。すなわち、Wee1およびMyt1はCDK1を抑制してM期への移行を妨げ、一方でCdc25は阻害性のリン酸基を取り除きます。DNA損傷により、Chk1/2などのキナーゼやがん抑制タンパク質p53をリン酸化する複数のキナーゼが活性化されます。Chk1/2キナーゼは、Wee1活性を刺激し、cdc25Cを阻害することでM期への移行を妨げます。他方、p53のリン酸化はp53とMDM2との間の解離を促進し、これによりDNAへの転写因子の結合が可能となります。

紡錘体チェックポイントは、中期から後期へ進行する前の適切な染色分体の接着を確実にします。SCFおよびAPC/Cタンパク質複合体は、APC-Cdc20がCyclin Bやその調節タンパク質Securinなど複数の基質のユビキチン介在性分解を促進することにより、後期への移行を促進することで重要な役割を担っています。

参考文献:

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