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PI3K/Aktシグナル リソース

PI3K/Aktシグナル リソース

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Aktシグナル伝達

セリン/スレオニンキナーゼであるAkt/PKBには、哺乳類において3種類のアイソフォームが存在します。Akt1の組織分布は広範囲ですが、Akt2は主に筋肉および脂肪細胞で、Akt3は精巣および脳で発現します。Aktは、細胞の生存、増殖、成長、グリコーゲン代謝など、複数の生物学的プロセスを制御します。多様な成長因子、ホルモン、およびサイトカインは、それらの同族の受容体型チロシンキナーゼ (RTK)、サイトカイン受容体、またはGPCRと結合し、細胞形質膜でPIP3を生成する脂質キナーゼPI3Kを活性化することによりAktを活性化します。AktはPleckstrin Homology (PH) ドメインを介してPIP3に結合するため、膜へ移行します。Aktはふたつのリン酸化メカニズムによって活性化されます。ひとつめのリン酸化部位は、Aktの活性化ループ内のThr308で、PHドメインを介して膜に運ばれたPDK1によってリン酸化を受けます。ふたつめの活性に重要なリン酸化部位は、カルボキシ末端内のSer473で、mTOR-Rictor複合体であるmTORC2によってリン酸化を受けます。

PIP3の脱リン酸化を触媒する脂質ホスファターゼであるPTENは、Aktシグナル伝達の主要な負の制御因子です。PTENの機能欠失は、ヒトの多くのがんと深い関連性があります。Akt活性はまた、ホスファターゼPP2AおよびPHLPP、ならびにPI3Kの阻害活性をもつ化合物WortmanninおよびLY294002によって負に調節されます。

活性化されたAktは、コンセンサス配列RXRXXS/Tを含む多数の下流の基質をリン酸化します。その主要な機能の1つは、mTORシグナル伝達経路を制御することにより細胞増殖およびタンパク質合成を促進することです。Aktは、mTORを直接リン酸化および活性化するとともに、mTOR阻害タンパク質であるPRAS40およびtuberin (TSC2) を阻害します。これらの作用が組み合わされて、p70 S6キナーゼを介したシグナル伝達および4E-BP1の阻害により、細胞増殖およびG1細胞周期の進行を促進します。

GSK-3はAktの主要な標的であり、GSK-3α (Ser21) またはGSK-3β (Ser9) の抑制性のリン酸化は、グリコーゲン代謝の促進、細胞周期進行、Wntシグナル伝達の調節およびアルツハイマー病における神経原線維変化などの多くの作用があります。Aktは、Bad、Bim、Bax、およびForkhed (FoxO1/3a) 転写因子を含むいくつかのアポトーシス促進性の標的をリン酸化して不活性化することで、細胞の生存を直接的に促進します。また、Aktは、代謝およびインスリンシグナル伝達において重要な役割を果たします。Aktを介したインスリン受容体のシグナル伝達は、AS160およびTBC1D1を活性化することでGlut4の移行を促進し、その結果グルコースの取り込みが増加します。Aktは、PFKおよびヘキソキナーゼのリン酸化により解糖系を制御し、ワールブルグ効果としても知られるがん細胞の好気性解糖において重要な役割を果たします。

Aktシグナル伝達における異常は、いくつかの病態の根底にある現象として観察されています。恒常的活性化型Aktは無秩序に細胞増殖を促進するため、ヒトのがんにおいてAktは最も高頻度に活性化されているキナーゼの1つです。Akt2シグナル伝達の異常は、グルコース恒常性の異常により、糖尿病を引き起こす可能性があります。またAktは、心筋細胞の増殖、血管新生、および心肥大にも関与するため、心血管疾患の発病においてもキープレイヤーとして知られます。

参考文献:

  1. Robey RB, Hay N (2009) Is Akt the "Warburg kinase"?-Akt-energy metabolism interactions and oncogenesis. Semin. Cancer Biol. 19(1), 25–31.
  2. Zhang S, Yu D (2010) PI(3)king apart PTEN's role in cancer. Clin. Cancer Res. 16(17), 4325–30.
  3. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (2011) mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(1), 21–35.
  4. Zhang X, Tang N, Hadden TJ, Rishi AK (2011) Akt, FoxO and regulation of apoptosis. Biochim. Biophys. Acta 1813(11), 1978–86.
  5. Kloet DE, Burgering BM (2011) The PKB/FOXO switch in aging and cancer. Biochim. Biophys. Acta 1813(11), 1926–37.
  6. Hers I, Vincent EE, Tavars JM (2011) Akt signalling in health and disease. Cell. Signal. 23(10), 1515–27.
  7. Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Philip L, Jiang H, Lin J, Zheng W (2012) Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway. Cell. Signal. 24(1), 17–24.
  8. Dazert E, Hall MN (2011) mTOR signaling in disease. Curr. Opin. Cell Biol. 23(6), 744–55.
  9. Bayley JP, Devilee P (2012) The Warburg effect in 2012. Curr Opin Oncol 24(1), 62–7.
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