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翻訳制御、タンパク質合成、RNA制御

翻訳制御、タンパク質合成、RNA制御

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翻訳制御

翻訳制御に重要なイベントは2つあり、それは5'キャップされたmRNAと開始前複合体との会合と、開始コドンへのイニシエーターtRNAの結合です。2つのイベントは、エフェクターキナーゼとそのインヒビターによって制御される複数のeukaryotic initiator factor (eIF) により媒介されます。

まず、eIF4Fキャップ結合複合体が形成され、その後mRNAと開始前複合体が会合します。サブユニットタンパク質eIF4A、eIF4G、およびeIF4Eは、eIF4F複合体を構成します。eIF4F複合体は、5' mRNAキャップ構造に結合し、mRNA二次構造を分解し、開始前複合体の形成を促進します。eIF4F複合体の集合は、Akt、PI3K、p70 S6キナーゼ、p90RSK、およびmTORなどの上流キナーゼエフェクターの活性を調節する増殖因子および生存因子により制御されます。mTORキナーゼ複合体のmTORC1およびmTORC2は、複合体形成を促進する上流因子を活性化するとともに、eIF4F形成を阻害するタンパク質を抑制することにより、eIF4Fキャップ結合複合体の形成を促進します。mTORC1複合体には、アダプターであるRaptorおよびいくつかの調節タンパク質 (Gβl、PRAS40およびDEPTOR) が結合したmTORキナーゼが含まれます。一方で、mTORC2複合体には、Rictor、Gβl、DEPTOR、Sin1、mTORキナーゼが含まれます。mTORC1は、p70 S6キナーゼを活性化して、eIF4AのRNAヘリカーゼ活性を阻害するPDCD4の作用を抑制し、さらにeIF4Bを活性化します。開始因子eIF4Bは、eIF3足場タンパク質複合体およびeIF4Aの両方と相互作用し、eIF4AのRNAヘリカーゼ活性を刺激します。上流キナーゼ経路は、p70 S6キナーゼおよびp90RSKによるeIF4Bのリン酸化を媒介し、eIF4B、eIF3、およびeIF4A間の会合を強化します。mTORC1によるeIF4Eインヒビター4E-BP1の不活性化は、eIF4Eを遊離させ、その結果キャップ結合タンパク質eIF4EがeIF4Fへ取り込まれます。mTORC2によるAktの刺激は、TSC2/TSC1を抑制します。TSC2/TSC1はヘテロ二量体を形成しており、低分子量GTPaseであるRhebを介して間接的にmTOR活性を阻害します。

eIF2の仲介により、イニシエーターtRNAが開始コドンのリボソームへ結合し、43S開始前複合体が形成されます。三量体であるeIF2は、制御サブユニット (α)、tRNA/mRNA相互作用サブユニット (β)、およびGTP/GDP結合サブユニット (γ) という3つのタンパク質から構成されています。複数の上流キナーゼ (PKR、PERK、およびGCN2を含む) によるeIF2αのリン酸化は、環境ストレスおよびdsDNAの存在によって誘導され、eIF2の不活性化と翻訳阻害が引き起こされます。eIF2活性は、eIF2Bによって触媒されるグアニンヌクレオチド交換の調節によってさらに制御されます。GDPをGTPへ交換することで、eIF2複合体とtRNAの間の必須の会合を促進します。eIF2B活性は、GSK-3βのリン酸化やeIF5との相互作用によって抑制されます。eIF5は、GDP結合型eIF2の安定化によって、GDP解離阻害剤としても作用します。

参考文献:

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