ただ今実施中のプロモーション | 詳細はこちら >>

チロシンキナーゼ

チロシンキナーゼ

ページビュー:

CSTのシグナル伝達パスウェイ図で個々の結節点をクリックすると、それに関連した研究リソースや製品情報を検索することができます。さらに、教育・研究のために、パスウェイ図をダウンロードすることも可能です。

チロシンキナーゼシグナル伝達

チロシンキナーゼは、細胞表面受容体として、もしくは細胞内シグナル伝達のエフェクターとして機能し、細胞および生体の成長、分化、機能を多面的に制御します。ヒトにおいては、ほぼ20種類の受容体型チロシンキナーゼ (RTK) ファミリーと、少なくとも9グループの異なる非受容体チロシンキナーゼが同定されています。その局在に関わらず、全てのチロシンキナーゼは、ATPからリン酸を標的タンパク質のチロシンの水酸基に転移することで、標的タンパク質の機能を制御します。

ほとんどの受容体チロシンキナーゼは1回膜貫通型タンパク質であり、細胞外のポリペプチドリガンド (例:成長因子)、細胞質のエフェクター、およびアダプタータンパク質と結合して生物プロセスを制御します。リガンド結合は、受容体の二量体化や受容体のチロシン残基の自己リン酸化を促進します。その結果生じる構造変化は、活性化されたキナーゼを安定化させ、それに続くリン酸化が下流のアダプタータンパク質、足場タンパク質、およびエフェクタータンパク質に対する結合部位になります。

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) は、よく研究されたチロシンキナーゼであり、ErbB受容体ファミリーのメンバーです。ErbBタンパク質は細胞外リガンドに結合し、ファミリーのメンバーとホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかを形成します。EGFRとErbB4は、広範囲のリガンドと結合しますが、他方、ErbB2は同定されたリガンドを持たないオーファン受容体です。ErbB3は、活性キナーゼドメインを欠いており、活性化のためには、異なるErbBファミリーのメンバーとの二量化形成を必要とします。リガンド結合に続いて、キナーゼドメインの活性化ループに位置するアミノ酸残基がリン酸化されると、酵素活性が維持され、そのリン酸化サイトは基質タンパク質のための結合面になります。

複数のアダプタータンパク質およびエフェクタータンパク質が、活性化キナーゼのカルボキシ末端テール内のアミノ酸残基に結合します。GRB2アダプタータンパク質は活性化EGFRのリン酸化されたTyr1068に、また、Shc足場タンパク質は活性化EGFRのリン酸化されたTyr1148とTyr1173に、それぞれ結合します。これらの結合を受けて、MAPK/Erkシグナル伝達が引き起こされます。さらに、アダプタータンパク質c-Cblは、EGFRのTyr1045に結合し、EGFRのユビキチン化および分解を惹起します。

非受容体型チロシンキナーゼには、よく特性が知られた多くのタンパク質 (Srcファミリーキナーゼ、c-Abl、Jakキナーゼ等) や、真核細胞の細胞増殖および分化を制御する他のキナーゼが含まれます。Tecファミリーキナーゼ (Tec、Btk、Etk、Itk、およびTxk) は、B細胞およびT細胞受容体シグナル伝達において必須であり、キナーゼの細胞膜へのリクルートを助ける特有のアミノ末端プレクストリン相同ドメインを有します。Srcファミリーキナーゼは、自然免疫応答においてよく定義された活性化経路および阻害経路において必須の役割を果たします。関連のないキナーゼであるFAK、Fer、ACK1がそれぞれ細胞運動や遊走を制御する一方、TNK1は細胞増殖を負に制御する経路で働きます。

Zap-70およびSykは免疫応答の様々な面に関与する一方で、Fesは造血において役割を果たします。

参考文献:

  1. Hubbard SR, Miller WT (2007) Receptor tyrosine kinases: mechanisms of activation and signaling. Curr. Opin. Cell Biol. 19(2), 117–23.
  2. Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI (2007) ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies. J. Clin. Invest. 117(8), 2051–8.
  3. Readinger JA, Mueller KL, Venegas AM, Horai R, Schwartzberg PL (2009) Tec kinases regulate T-lymphocyte development and function: new insights into the roles of Itk and Rlk/Txk. Immunol. Rev. 228(1), 93–114.
  4. Gu JJ, Ryu JR, Pendergast AM (2009) Abl tyrosine kinases in T-cell signaling. Immunol. Rev. 228(1), 170–83.
  5. Lemmon MA, Schlessinger J (2010) Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 141(7), 1117–34.
  6. Lowell CA (2011) Src-family and Syk kinases in activating and inhibitory pathways in innate immune cells: signaling cross talk. Cold Spring Harb Perspect Biol 3(3).
  7. Jura N, Zhang X, Endres NF, Seeliger MA, Schindler T, Kuriyan J (2011) Catalytic control in the EGF receptor and its connection to general kinase regulatory mechanisms. Mol. Cell 42(1), 9–22.
  8. Siddle K (2011) Signalling by insulin and IGF receptors: supporting acts and new players. J. Mol. Endocrinol. 47(1), R1–10.
Powered By OneLink