がんの微小環境における免疫チェックポイントシグナル伝達

パスウェイの説明：

免疫チェックポイントは、免疫系に本来備わった制御機構であり、免疫自己寛容を維持して、生理的な免疫応答で生じる副次的ダメージを回避させます。現在までに、腫瘍が免疫チェックポイントパスウェイの一部に介入して、免疫系による監視と攻撃を回避する微小環境を構築することが明らかになっています。

正常な生理的条件下では、CD8+細胞傷害性Tリンパ球およびCD4+ヘルパーT細胞は、抗原提示細胞(APC) に提示される主要組織適合性複合体 (MHC) 分子上のペプチド抗原と、T細胞受容体 (TCR) の相互作用により、活性化を受けることが知られています。至適なT細胞の活性化には、T細胞 (例：CD28、4-1BB、OX40、GITR、ICOS) やAPC (例：CD80、CD86、4-1BBL、OX40L、GITRL、ICOSLG) CD28, 4-1BB, OX40, GITR, ICOS) and APCs (ex. リガンド/受容体相互作用が必要です。逆に、T細胞の活性化は共抑制シグナル経路によって抑制されます。共抑制シグナルは、T細胞上で発現するPD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG3のような受容体と、微小環境に存在する細胞 (APCなど) 上で発現するそれぞれのリガンドとの間の相互作用により生じます。例えば、PD-L1またはPD-L2とPD-1受容体との間の相互作用により、T細胞受容体のシグナル伝達経路の主要な構成タンパク質が脱リン酸化され、T細胞におけるTCRシグナル伝達が負に制御されます。共抑制受容体であるCTLA-4は、共刺激受容体であるCD28と競合し、APC上のCD80およびCD86リガンドと相互作用します。受容体/リガンドの相互作用が起こると、CD28はT細胞を活性化させますが、それと競合するCTLA-4は、T細胞の増殖、細胞周期の進行、およびサイトカイン産生を阻害します。

腫瘍微小環境内では、がん細胞は、腫瘍免疫寛容を増強して免疫系による根絶を回避するため、T細胞エフェクター機能を調節する抑制性リガンドとその受容体を利用しています。近年、免疫チェックポイント阻害薬として知られるこれらの経路の薬理学的な修飾因子、すなわちPD-1およびCTLA-4に対するモノクローナル抗体が、がん治療に対する新しい免疫療法として活発に研究され、大きな発展を遂げています。免疫チェックポイント療法がいち早く成功したことから、抗腫瘍免疫応答を活性化するために他の共抑制受容体や共刺激受容体、およびそれらのリガンドを標的とする免疫療法が効果的な治療戦略であると考えられます。

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