TIRタンパク質ドメイン

ヒトのTLR2のTIRドメイン

ドメイン結合および機能

TIR (Toll/Il-1 Receptor) ドメインは、哺乳類のIL-1受容体 (IL-1R) とショウジョウバエのタンパク質Tollの細胞内領域の間の相同性にから同定されました。その後、6種類のToll様受容体 (Toll-Like Receptors；TLR) がショウジョウバエで同定され、20種類以上のTLRとIL-1Rがヒトで認められています。TIRドメインを持つ数種類のアダプタータンパク質についてもまた記述されています。このドメインは、135から160アミノ酸のコア配列のうち、3つの保存されたアミノ酸残基の「Box」で構成されています。ドメイン間の配列の保存性が20–30%に過ぎないので、中間の残基は異なる場合があります。TIRドメインの2つの境界面が、受容体/アダプターのオリゴマー形成や、受容体とアダプターの会合を媒介しています。TLRとIL-1Rのシグナル伝達経路は、ショウジョウバエと哺乳類のどちらにおいても、細菌や真菌に対する自然免疫応答の鍵となるメディエーターです。受容体とアダプターの間のTIRドメイン相互作用は、細菌由来LPS、微生物性およびウイルス性の病原体、サイトカインおよび増殖因子に応答する、保存された細胞内シグナル伝達経路を活性化する上で、重要な役割を果たします。同種間および異種間相互作用が受容体シグナル伝達を媒介すると考えられています。活性化はNF-κBの遊離を伴い、その結果、リンパ球の活性化、免疫グロブリンのアイソタイプスイッチ、サイトカインとその受容体の発現などが引き起こされます。

構造

ヒトTLR1およびTLR2のTIRドメインの結晶構造により、両側が全部で5つのヘリックスで囲まれた、中央の5つのストランドでつながった平行なβシートであることが明らかになりました。疎水性の核部分に保存されたアミノ酸残基が存在しますが、異なるTIRドメインのいくつかのループ部分には大きな挿入もしくは欠失がある可能性があります。3つの高度に保存されたアミノ酸残基を持つBB ループが、表面の大きな保存されたパッチから突き出ており、これがTIRドメインを持つアダプタータンパク質とヘテロ二量体の相互作用を媒介すると考えられています。

構造の参考文献

1. Xu, Y. et al. (2000) Nature 408(6808), 111–115.

ドメインタンパク質の例

結合の例