PI3K/Aktシグナル伝達

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セリン/スレオニンキナーゼであるAkt (Protein Kinase B、PKBとしても知られる) は、最初にがん原遺伝子として発見されて以来、代謝や細胞成長、増殖、生存、転写、タンパク質合成などの多様な細胞機能の制御に重要な役割を果たしていることが明らかになり、大きな注目を集めてきました。Aktシグナル伝達カスケードは、受容体チロシンキナーゼ、インテグリン、B細胞受容体およびT細胞受容体、サイトカイン受容体、Gタンパク質共役型受容体などによって活性化され、Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) を介してPhosphatidylinositol (3,4,5) triphosphate (PIP3) 産生を誘導するその他の刺激によっても活性化されます。これらの脂質は、Aktおよびその上流の活性化因子であるPDK1などのPleckstrin-homology (PH) ドメインをもつタンパク質に対して、細胞膜上のドッキングサイトとなります。PDK1は細胞膜上でAktのThr308をリン酸化し、Aktを部分的に活性化させます。酵素活性の完全な活性化は、mTORC2によるAktのSer473のリン酸化により引き起こされます。DNA-PKなどのPI3K-related kinase (PIKK) ファミリーのメンバーもまた、AktのSer473をリン酸化します。Aktは、Protein phosphatase 2A (PP2A) および、PH-domain leucine-rich-repeat-containing protein phosphatase　(PHLPP1/2) によって脱リン酸化されます。さらに、腫瘍抑制因子であるPhosphatase and tensin homolog (PTEN) は、PIP3を脱リン酸化することでAktの活性を阻害します。

PI3K/Akt経路の制御不全は、がん、糖尿病、心血管疾患、神経疾患などといった、多くのヒト疾患に関連します。がんでは、内因性のPI3K活性を増大させる2種類の変異が発見されています。加えて、PTENの変異や欠失はヒト腫瘍細胞で頻繁に確認されます。Aktの活性化変異についても明らかにされています。Aktシグナル伝達の制御不全とヒト疾患との関連の高さから、PI3KやAktの低分子阻害因子の積極的な開発が進められています。

Aktには非常によく関連する3種類のアイソフォーム (Akt1、Akt2、およびAkt3) があり、これらはコンセンサスリン酸化モチーフ (RxRxxS/T) を含む基質をリン酸化します。Aktアイソフォームの基質の多くは共通していますが、アイソフォーム特異的な基質も確認されています。例えば、すべてのAktアイソフォームはPRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40 kDa) をリン酸化しますが、アクチン結合性タンパク質Palladinをリン酸化できるのはAkt1だけです。

Aktは、TSC1/TSC2複合体とmTORCシグナル伝達への作用によって細胞増殖を制御します。Aktは、CDK阻害因子p21とp27のリン酸化を介して細胞増殖に関与します。Aktは、Badなどのアポトーシス促進タンパク質の直接阻害、またはFoxOなどの転写因子によって産生されるアポトーシス促進シグナルの阻害を介して、細胞の生存へ作用する主要なメディエーターです。AktはAS160とPFKFB2の活性化を介した代謝制御と密接に関連します。加えてAktは、GABA受容体、Ataxin-1およびHuntingtinタンパク質など、神経機能に関与するタンパク質を制御することが明らかになっています。AktはPalladinおよびVimentinのリン酸化を介して、細胞の遊走および浸潤に関与します。Aktはまた、IKKαとTpl2をリン酸化することで、NF-κBシグナル伝達も制御します。Akt/PKBは様々な細胞機能の制御において重要な役割を担うことから、ヒトの疾患の重要な治療標的となっています。

参考文献：

Bhaskar PT, Hay N (2007) The two TORCs and Akt. Dev. Cell 12(4), 487–502.
Bozulic L, Hemmings BA (2009) PIKKing on PKB: regulation of PKB activity by phosphorylation. Curr. Opin. Cell Biol. 21(2), 256–61.
Brugge J, Hung MC, Mills GB (2007) A new mutational AKTivation in the PI3K pathway. Cancer Cell 12(2), 104–7.
Carnero A, Blanco-Aparicio C, Renner O, Link W, Leal JF (2008) The PTEN/PI3K/AKT signalling pathway in cancer, therapeutic implications. Curr Cancer Drug Targets 8(3), 187–98.
Hers I, Vincent EE, Tavaré JM (2011) Akt signalling in health and disease. Cell. Signal. 23(10), 1515–27.
Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ (2009) Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov 8(8), 627–44.
Manning BD, Cantley LC (2007) AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell 129(7), 1261–74.
Salmena L, Carracedo A, Pandolfi PP (2008) Tenets of PTEN tumor suppression. Cell 133(3), 403–14.