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オートファジーシグナル伝達のインタラクティブパスウェイ

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ハイライトされた結節点

パスウェイの説明:

マクロオートファジー (しばしばオートファジーとも呼ばれる) は、大量の細胞質成分や異常なたんぱく質凝集体、過剰であったり損傷したオルガネラを、オートファゴソーム-リソソーム系で分解する異化作用の経路です。オートファジーは通常、栄養飢餓状態で活性化されますが、発生、分化、神経変性疾患、ストレス、感染症、およびがんなどといった生理的・病理的プロセスとも関連しています。mTORキナーゼはオートファジー誘導の重要な制御因子で、活性化されたmTOR (AktおよびMAPKシグナル伝達) はオートファジーを抑制し、他方、抑制されたmTOR (AMPKおよびp53シグナル伝達) はオートファジーを促進します。オートファジーに関連する3種類のセリン/スレオニンキナーゼ (UNC-51-like kinase -1、-2​、-3 (ULK1、ULK2、UKL3)) は酵母のAtg1と類似した役割を果たし、mTOR複合体の下流で機能します。ULK1とULK2は、オートファジー関連遺伝子 (Atg) 産物の哺乳類ホモログの一つ (mATG13)、およびその足場タンパク質FIP200 (酵母Atg17のオルソログ) とともに、巨大な複合体を形成します。オートファジーの誘導にはClass III PI3K複合体が必要であり、その複合体にはhVps34、Beclin-1 (酵母Atg6の哺乳類ホモログ)、p150 (酵母Vps15の哺乳類ホモログ)、およびAtg14様タンパク質 (Atg14LまたはBarkor)、あるいはUltraviolet irradiation resistance-associated gene (UVRAG) などが含まれます。Atg遺伝子は、Atg12-Atg5とLC3-II (Atg8-II) の複合体を介してオートファゴソームの形成を制御します。Atg12は、Atg7とAtg10 (それぞれE1、E2様酵素) を必要とするユビキチン様反応で、Atg5に結合します。Atg12-Atg5複合体は、その後Atg16と非共有結合的に相互作用して、大きな複合体を形成します。LC3/Atg8はAtg4プロテアーゼによってC末端で切断され、細胞質基質内にLC3-Iを産生します。LC3-Iは、Atg7とAtg3 (それぞれE1、E2様酵素) を必要とするユビキチン様反応によって、ホスファジチルエタノールアミン (PE) に結合します。LC3-IIとして知られるPE結合型LC3は、オートファゴソーム膜に結合します。オートファジーとアポトーシスは正・負の両面で関連しており、これら2つのプロセスの間には密接なクロストークが存在しています。栄養飢餓状態では、オートファジーは生存促進機構として機能しますが、過度なオートファジーは細胞死につながることがあります。このような細胞死は、アポトーシスとは形態学上明確に区別されます。TNFやTRAIL、FADDといった、様々なアポトーシス促進シグナルは、オートファジーも誘導します。さらに、Bcl-2は、Beclin-1依存型オートファジーを阻害することで、生存促進と抗オートファジーの両方に対する制御因子として機能します。

マイトファジーは選択的なオートファジープロセスで、損傷したミトコンドリアや不要なミトコンドリアを特異的に細胞から除去します。ミトコンドリアが損傷すると、PINK (健康状態ではPARLの作用によって分解を受け続けるタンパク質) が安定化して、E3リガーゼであるParkinをリクルートし、マイトファジーを開始します。ミトコンドリア膜タンパク質がParkinによってポリユビキチン化されると、オートファジーアダプタータンパク質であるSQSTM1/p62、NBR1、およびAmbra1がリクルートされ、LC3-interacting region (LIR) を介してLC3と結合します。また、BNIP3とBNIP3L/NIXもLIRを有しており、ユビキチン非依存的なメカニズムで直接オートファジー機構をリクルートし、特定の細胞種でオートファゴソームの形成を誘導します。

参考文献:

この図をレビューして下さった、メリーランド大学医学部 (メリーランド州、バルチモア) のBingren Hu教授に感謝いたします。

作成日2007年9月

改訂日2016年9月

  • キナーゼキナーゼ
  • ホスファターゼホスファターゼ
  • 転写因子転写因子
  • カスパーゼカスパーゼ
  • 受容体受容体
  • 酵素酵素
  • アポトーシス促進性アポトーシス促進性
  • 生存促進性生存促進性
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • Gタンパク質Gタンパク質
  • アセチル化酵素アセチル化酵素
  • 脱アセチル化酵素脱アセチル化酵素
  • リボソームサブユニットリボソームサブユニット
  • 直接刺激型修飾直接刺激型修飾
  • 直接阻害型修飾直接阻害型修飾
  • 多段階刺激型修飾多段階刺激型修飾
  • 多段階阻害型修飾多段階阻害型修飾
  • 仮の刺激型修飾仮の刺激型修飾
  • 仮の阻害型修飾仮の阻害型修飾
  • サブユニットの分離または開裂産物サブユニットの分離または開裂産物
  • サブユニットの連結サブユニットの連結
  • 移行移行
  • 転写性刺激型修飾転写性刺激型修飾
  • 転写性阻害型修飾転写性阻害型修飾
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