核内受容体

核内受容体スーパーファミリーはリガンドによって活性化される転写因子で、細胞の発生/分化、増殖、および代謝において様々な役割を担い、がん、心血管系疾患、炎症性疾患、および生殖異常などの様々な病態に関与しています。この受容体ファミリーは、N末端のトランス活性化ドメイン、高度に保存された中央部のZnフィンガーDNA結合ドメイン、およびC末端リガンド結合ドメインから成ります。核内受容体へリガンドが結合すると、標的組織内で特異的遺伝子のトランス活性化が引き起こされます。

リガンド結合に加えて、核内受容体の活性は、様々な成長因子やサイトカインシグナル伝達カスケードによって制御されます。その結果、受容体の翻訳後修飾 (リン酸化など) が通常はN末端のトランス活性化ドメインで起こります。例えば、エストロゲン受容体は、複数のセリン残基がリン酸化され、それにより受容体の活性が変化します。Ser118は転写制御キナーゼCDK7の基質であり、一方、Ser167はp90RSKやAktによってリン酸化されます。Ser167のリン酸化によって、乳がん患者がタモキシフェンに対する耐性を持つことが知られています。1型の核内受容体はステロイド受容体とも呼ばれています。これにはエストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、グルココルチコイド受容体などがあります。この受容体サブグループに対するステロイドホルモンリガンドは、各々の内分泌腺から分泌され、ステロイド結合グロブリンに結合して血流に乗ります。一部のI型核内受容体は、細胞質コンパートメントにおいてそれぞれのリガンドに結合することで、部分的に活性化されます。リガンド受容体複合体はHSP90から解離して、核内に移行してホモ二量体となり、標的遺伝子のプロモーター領域のホルモン応答配列に結合します。受容体のトランス活性化ドメインは、プロモーター上でアセチルトランスフェラーゼや一般的な転写装置などの共役因子の相互作用を引き起こし、転写を活性化します。

II型の非ステロイド核内受容体には、甲状腺ホルモン受容体 (TRαおよびβ)、レチノイン酸受容体 (RARα、β、およびγ)、ビタミンD受容体 (VDR)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPARα、β、γ) などがあります。この受容体ファミリーは、レチノイドX受容体 (RXR) と共にヘテロ二量体を形成します。リガンド結合前の受容体ヘテロ二量体は、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) と補助抑制因子をもつ複合体の一部として核内に局在し、高密度構造内に標的DNAを保持することによって、トランス活性因子への曝露を防いでいます。リガンドが結合すると、補助抑制因子の解離、クロマチンの抑制解除、転写の活性化が起こります。

オーファン核内受容体は、内在性のリガンドが同定されていない核内受容体です。構造的な研究から、オーファン受容体の一部はリガンドに結合しない可能性があることが示唆されています。オーファン受容体には、Small heterodimer partner (SHP)、Reverse orientation c-ErbA (Rev-Erbα and β)、Testicularreceptor 2、4 (TR2、4)、Tailless homolog orphan receptor (TLX)、Photoreceptor-specific NR (PNR)、Chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor 1と2 (COUP-TF1、2)、Nur77、Nur-Related Protein 1 (NURR1)、Neuron derived orphan receptor 1 (NOR1)、Estrogen related receptor (ERR α、β、γ)、およびGerm cell nuclear factor (GCNF) などがあります。これらの受容体の多くは単量体またはホモ二量体としてその標的DNAに結合することで、クロマチン修飾の共役因子および転写装置をリクルートします。またNur77とNURR1は、RXRとヘテロ二量体化し、RXRリガンドに反応して転写を制御します。

 参考文献：

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テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター、David J. Mangelsdorf教授に、この図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。

作成日：2012年11月

改訂日：2020年1月