がんの血管新生

パスウェイの説明：

血管新生は既存の血管から新たな血管枝を形成して血管網を構築する現象であり、腫瘍の増殖に重要な役割を果たします。血液の供給が不十分である場合、良性腫瘍は休止状態のまま維持される可能性があります。しかし、休止状態の腫瘍で「血管新生スイッチ」が起こると腫瘍細胞から増殖因子が分泌され、新たな血管の出芽や血管内皮細胞 (EC) の腫瘍塊への走化性を誘導します。腫瘍塊で酸素の供給が不足すると、転写因子HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) タンパク質が安定化して蓄積します。酸素応答性サブユニットHIF-1αと構成的に発現するサブユニットHIF-1βが二量体を形成することで血管新生プロセスに寄与する様々な遺伝子の発現を誘導します。HIF-1の標的であるVEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)、bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor) はそれぞれ、血管透過性とECの増殖を促進します。HIF-1標的にはこの他にも多くの分泌性タンパク質が含まれます。PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)、ANG-1 (Angiopoietin-1)、ANG-2 (Angiopoietin-2) は細胞の走化性を促進します。一方、Ephrinは細胞の運動性と細胞間の接着を制御することで、新たに形成された血管のガイドを行っています。マトリクスメタロプロテアーゼ (MMP) もHIF-1の標的であり、これは細胞外マトリクス (ECM) を分解してECの遊走や増殖因子の放出を促進します。血管新生中のEC表面に見られる特定のIntegrin (αvβ3など) は、分枝の過程でECがECMと一時的に結合するのを助け、ECの遊走と生存に寄与します。腫瘍を取り囲む微小環境中に分泌された因子は、腫瘍随伴マクロファージ (TAM) を活性化し、これがさらにVEGFやMMP等の血管新生因子を産生して血管新生を促進します。周皮細胞は、ECの側底面を包む支持細胞として機能し、正常な生理的条件下では血管の収縮および拡張を制御します。新生された血管は通常、周皮細胞を欠いていますが、これらはECによってリクルートされて構造を支持するようになり、腫瘍の血管新生をさらに増強します。例えば、ECにより分泌されたPDGFは、周皮細胞膜上のPDGF受容体のリガンドとして作用し、これにより周皮細胞はVEGFを産生し分泌します。VEGFは内皮のVEGF受容体に作用してシグナルを伝えます。

ECやTAMのほかにも、腫瘍微小環境内の多くの細胞が血管新生に寄与します。浸潤性免疫細胞の大部分を占める好中球は、腫瘍微小環境にMMPを分泌してVEGFなどの血管新生因子の放出を促進するほか、複数の機構を介して血管新生を促進していると考えられています。同様に、他の免疫細胞 (B細胞やT細胞など) は、VEGF-A、bFGF、MMP9、Interferon γ (IFNγ)、Interleukin-17 (IL-17) などの分泌を介し血管新生に影響を与えます。脂肪細胞は多量のサイトカイン、ケモカインおよびホルモン (総称的にアディポカインと呼ばれる) を放出します。これらの多数が血管新生を促進します。これら血管新生関連細胞を標的にすることで、新たながんの治療法が開発される可能性があります。

参考文献：

• Folkman J (2007) Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov 6(4), 273-86.
• Guo C, Buranych A, Sarkar D, Fisher PB, Wang XY (2013) The role of tumor-associated macrophages in tumor vascularization. Vasc Cell 5(1), 20.
• Klagsbrun M, Eichmann A (2005) A role for axon guidance receptors and ligands in blood vessel development and tumor angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16(4-5), 535-48.
• Raza A, Franklin MJ, Dudek AZ (2010) Pericytes and vessel maturation during tumor angiogenesis and metastasis. Am J Hematol 85(8), 593-8.
• Sakurai T, Kudo M (2011) Signaling pathways governing tumor angiogenesis. Oncology 81 Suppl 1, 24-9.
• Senger DR, Davis GE (2011) Angiogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol 3(8), a005090.
• van Hinsbergh VW, Koolwijk P (2008) Endothelial sprouting and angiogenesis: matrix metalloproteinases in the lead. Cardiovasc Res 78(2), 203-12.

本パスウェイ図の作成にご協力いただいた、ハーバード大学医学部、ボストンこども病院 (マサチューセッツ州、ボストン) のDiane Bielenberg博士に深く感謝いたします。