細胞内因性自然免疫シグナル伝達

病原体は、細胞質中でウイルスや細菌の核酸といった外来成分が検出されることで、細胞に感知されます。病原体が感知されると、自然免疫系がTBK1-IRF-3およびNF-κB経路を介して、I型インターフェロン (IFN) およびサイトカイン (TNF-α) の産生を誘導します。ミトコンドリアに局在するアダプタータンパク質 (例：MAVS) または小胞体 (ER) に局在するアダプタータンパク質 (例：STING) は、RNAまたはDNAセンシングパスウェイにそれぞれ応答します。

RIG-1およびMDA5といったRIG-I like Receptor (RLR) は、二本鎖ウイルスRNAおよび5'-三リン酸短鎖dsRNAを検出します。MDA5およびRIG-1は、共通するカスパーゼリクルートドメインの相互作用を介して、Mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) の二量体化を誘導します。MAVSの二量体化により、TRAF相互作用モチーフとTRAFドメインとの相互作用を介したTNF receptor-associated factor 3 (TRAF3) の結合が可能になります。TRAF3は、次に、アダプタータンパク質TANK、NAP1およびSINTBADをリクルートします。TANKは、上流のRLRシグナル伝達をTANK binding kinase 1 (TBK1) に連結させ、Interferon Regulatory Factor-3 (IRF-3) のリン酸化を誘導します。IRF-3のリン酸化とその後の二量体化によりIRF-3の核移行が誘導され、その後IRF-3はInterferon-Stimulated Response Element (ISRE) に結合し、I型インターフェロンの遺伝子発現を誘導します。

細胞質の二本鎖DNAの検出も、複数の流入経路によりTBK1-IRF-3シグナル伝達経路にシグナルを伝えます。主要な細胞質のDNA結合センサーは、cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) であり、これは環状ジヌクレオチドc-GMP-AMP (cGAMP) を産生することによってDNA結合に応答します。cGAMPはSTINGに結合し、TBK1-IRF-3媒介性のIFNの発現を活性化します。IFI16、DAIおよびDDX41などのさらなるdsDNAセンサーもまた、STING経路を介してシグナルを伝えます。加えて、ある種の病原性細菌の感染により、環状ジヌクレオチドセカンドメッセンジャーが産生され、これもまたSTING経路を活性化します。最後に、細胞質のDNAは、ウイルス5'-三リン酸RNAを転写するDNA依存性RNAポリメラーゼIII (RNA Pol III) を介してRIG-I-MAVS経路にも関与します。

RLR経路は、NF-κBを介する転写制御も誘導します。RNA感知の場合、これはRLRに誘導されるMAVSの重合や、それに続くTRAFタンパク質 (TRAF2/5/6) の結合によって起こり、その活性はNLRX1により媒介されます。TRAF2/5/6のユビキチン化はMAVSとの会合に必要であり、OTUB1/2の脱ユビキチン化により負に制御されます。さらに、TRAF2/5/6はNEMOと、IκBをリン酸化するIκBキナーゼであるIKKα/IKKβをリクルートし、それにより下流のNF-κBシグナル伝達を活性化します。

ユビキチン化は、STINGおよびMAVS経路において重要な調節的役割を担っています。RIG-1は、RNA結合による活性化にTRIM25によるK63ユビキチン化を必要としますが、アンカーされていない鎖でも十分です。TRAF3は、IRF-3のリン酸化を刺激するために、おそらく自己触媒性のK63-ユビキチンにより修飾されますが、他方、IFN産生は、DUBAを介する脱ユビキチン化により誘発されるTRAF3の分解によって阻害されます。STINGが非常に重要であるのは、その調節範囲の広さゆえです。TRIM32 (K63)、TRIM56 (K63) およびAMFR (K27) はすべて、ポリユビキチン化に関与することが仮定されており、ポリユビキチン化によりSTINGがERからゴルジを通ってミクロソームへ移行します。この過程はAtg9aによって負に制御されます。さらに、RNF5は、K48ユビキチンを介してSTINGを分解することにより、I型IFNの発現を負に制御することが示されています。DDX41分解はまた、TRIM21によるユビキチン化を介して制御されます。最後に、STING活性はセリン-スレオニンキナーゼのULK1によるリン酸化にも制御され、このリン酸化でSTING経路の活性が抑制されます。

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この図をレビューして下さった、マサチューセッツ大学医学部バイオメディカルサイエンスのKate Fitzgerald医学医師、先天性免疫プログラムウースター財団委員長に感謝いたします。