インフラマソームシグナル伝達

自然免疫系は、病原性微生物や宿主に由来する細胞ストレスに対する第一線の防御機構として働きます。これらの「危険」シグナルが炎症を誘発する様式の一つにインフラマソームの活性化を介するものがあります。インフラマソームは、Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMP) または、Danger-Associated Molecular Pattern (DAMP) に晒されることで細胞質に形成されるマルチタンパク質複合体であり、これによりCaspase-1が活性化され、その後炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18が切断されます。インフラマソーム複合体は、通常、細胞質のPattern recognition receptor (PRR；Nucleotide-binding domain and leucine-rich-repeat (NLR) または、AIM-like receptor (ALR) ファミリーメンバー)、アダプタータンパク質 (ASC) およびpro-caspase-1から成ります。複数の種類のインフラマソーム複合体が同定されており、それぞれが固有のPRRおよび活性化誘導因子を有しています。最も特徴が明らかになっているのはNLRP3複合体で、NLRP3、ASC、pro-caspase-1、およびセリン-スレオニンキナーゼであるNEK7を含みます。NLRP3インフラマソームは、2段階のプロセスで活性化されます。まず、NF-κBシグナル伝達は、PAMPまたはDAMPに媒介されるTLR4またはTNFRの活性化により誘導され、これによりNLRP3、pro-IL-1βおよびpro-IL-18の発現が亢進します (プライミングステップ、シグナル1)。次に、多数のシグナル (wholeの病原体、PAMP/DAMP、カリウム流出、リソソーム-損傷環境因子 [尿酸、シリカ、ミョウバン]、内因性因子 [アミロイド-β、コレステロール結晶] およびミトコンドリアダメージ) によりNLRP3が間接的に活性化され、複合体形成およびCaspase-1の活性化が起こります (シグナル2)。複雑なインフラマソームの構造は、構成タンパク質間のドメインを介した相互作用によって構築されます。他のインフラマソームはさらに直接的な方法で活性化されます。すなわち、二本鎖DNAはAIM2複合体を活性化し、炭疽毒素はNLRP1を活性化し、細菌性フラジェリンはNLRC4を活性化します。活性化された Caspase-1は、炎症性サイトカインIL-1βおよび IL-18の分泌を誘導しますが、それ以外にも代謝酵素の発現、ファゴソームの成熟、血管拡張、パイロトーシス (炎症性プログラム細胞死) を制御します。インフラマソームシグナル伝達は、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、アルツハイマー病および自己免疫疾患を含む多くの疾患に関与します。

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