eIF2制御

パスウェイの説明：

elF2翻訳開始複合体は、様々なストレス関連シグナルを統合して、全般的な翻訳と、特定のmRNAに特異的な翻訳の両方を制御します。許容環境下では、eIF2はGTPおよびMet-tRNAiと結合してTernary complex (TC) を形成します。その後、40Sリボソームサブユニット、eIF1、eIF1A、eIF5、eIF3と結合して43S pre-initiation complex (PIC) を形成します。43S PICはmRNAのUTRをスキャンしてAUG開始コドンを探します。AUGが認識されると、eIF2はGTPase活性化タンパク質であるeIF5の助けを得てGTPをGDPに加水分解し、mRNAから解離します。これによって60Sリボソームサブユニットの結合とポリペプチド鎖の伸長が可能になります。eIF2はGDIとして作用するeIF5の存在下でGDPとの結合を維持します。次の翻訳を開始するには、eIF2BがGDI displacement factor (GDF)、およびGuanine exchange factor (GEF) の両方の機能を有し、eIF2でのGDPとGTPの交換を可能にする必要があります。このステップは厳密に調節されたステップで、eIF2αのリン酸化は、eIF2Bを隔離するためにeIF2をドミナントネガティブ複合体として機能させることで、ヌクレオチド交換を阻害します。このeIF2αのリン酸化は4つのストレス活性化型キナーゼ、すなわちPKR (dsRNA)、PERK (ERストレス)、GCN2 (アミノ酸飢餓)、およびHRI (ヘム欠乏) といった多種多様なファミリーによって誘導されます。その結果、eIF2α-GDPが増加して、TCの利用が制限され、全体的なタンパク質合成量が低下し、一方で転写因子であるATF-4やCHOPなどといった、ストレス特異的なmRNA転写産物の翻訳が促進されます。

参考文献：

• Hinnebusch AG (2011) Molecular mechanism of scanning and start codon selection in eukaryotes. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 75(3), 434–67, first page of table of contents.
• Raven JF, Koromilas AE (2008) PERK and PKR: old kinases learn new tricks. Cell Cycle 7(9), 1146–50.
• Schmitt E, Naveau M, Mechulam Y (2010) Eukaryotic and archaeal translation initiation factor 2: a heterotrimeric tRNA carrier. FEBS Lett. 584(2), 405–12.
• Stolboushkina EA, Garber MB (2011) Eukaryotic type translation initiation factor 2: structure-functional aspects. Biochemistry Mosc. 76(3), 283–94.
• Wek RC, Jiang HY, Anthony TG (2006) Coping with stress: eIF2 kinases and translational control. Biochem. Soc. Trans. 34(Pt 1), 7–11.

本パスウェイ図を監修していただいたRachel Wolfson博士に深く感謝致します。