TREM2シグナル伝達

ミクログリアは、中枢神経系 (CNS) での炎症応答を仲介する上で重要な役割を果たす、骨髄系から生じる細胞です。他のタスクの中でミクログリアは、外来侵入物の認識と除去、傷害に起因する中枢神経系組織の局所的損傷の修復に関与しています。さらに、ミクログリアは神経回路の調節と一般的なホメオスタシスにおいて重要な役割を果たします。近年、慢性神経炎症あるいは神経膠症は神経変性研究の最前線にあり、神経炎症の主要な細胞メディエーターとして、ミクログリアはそういった研究の主な焦点になっています。特に、アルツハイマー病 (AD) の病因においてミクログリアが果たす正確な役割の解明に、主要な研究が向けられています。

TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) およびDAP12 (DNAX-activating protein of 12 kDa) として知られるミクログリアの受容体-アダプター複合体の機能は、アルツハイマー病やパーキンソン病など複数の神経変性疾患において重要であることが示されています。TREM2とDAP12の相互作用は、食作用と細胞片の除去、炎症性サイトカインの産生と放出の調節、ミクログリアの増殖と生存を促進する転写変化に関連するいくつかの神経炎症応答を仲介する可能性があります。よって、TREM2/DAP12の機能の変化は、ミクログリアの活性化のタイミングと大きさに直接影響し、これは神経機能と生存に影響します。

TREM2は3つの異なるドメインから構成されています。1つ目は、病原体関連分子パターン分子 (PAMP)、損傷関連分子パターン (DAMP)、細胞片、脂質、アポリポタンパク質に結合する、免疫グロブリンドメインを含む細胞外センサーです。さらに、TREM2の細胞外ドメインはアルツハイマー病で蓄積したβ-Amyloidに対して応答します。ADAMファミリー酵素であるADAM10およびADAM17による切断により、ミクログリアの生存や炎症性シグナルの伝達に保護的な役割を果たす可能性のあるTREM2細胞外ドメイン (sTREM2) の分泌バリアントが放出されます。2番目のTREM2ドメインは膜貫通型ドメインで、DAP12と関連しています。3番目のTREM2ドメインは短い細胞質テイル (TREM2 ICD) で、これはTREM2のγ-セクレターゼに切断されて放出されます。TREM2 ICDの機能は不明です。

細胞外リガンド結合はTREM2を活性化し、続いてDAP12を活性化して、細胞内シグナル伝達イベントのカスケードを引き起こします。具体的には、DAP12は、TREM2がリガンドに結合するとリン酸化されるチロシン残基を含むモチーフ、ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) を持ちます。これによりSykキナーゼがリクルートされ、いくつかのVavグアニンヌクレオチド交換因子、非受容体型チロシンキナーゼPyk2、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ (PI3K、DAP10の助けにより膜にリクルートされる)、ホスホリパーゼ Cγ (PLCγ)、膜に結合したLAT1/2 (linker for activation of T cells 1/2) など、下流シグナル分子が活性化されます。これらのシグナル伝達カスケードは状況に応じて異なる形式で相乗的に関与し、受容体を介した食作用、β-CateninとmTOR複合体1を介した転写調節、mTOR複合体2とPIP2/3を介したAKTの活性化による代謝ホメオスタシス、炎症性分子の転写調節をもたらすRAS/MEK/ERKの活性化、アクチンの再編成を引き起こすカルシウムの調節など、ミクログリアの様々な機能に影響を及ぼします。

タンパク質チロシンキナーゼSrcによるDAP12のリン酸化は、下流のシグナル伝達カスケードをさらに調節します。特に、Sykに依存せずSrcに依存したDAP12の活性化は、Srcに依存したリン酸化と、アダプタータンパク質Dok3、その関連タンパク質Grb2とSos1のリクルートを介して、RAS/MEK/ERKパスウェイの阻害につながります。これにより、RAS-ERKパスウェイの活性化は妨げられ、炎症性サイトカインの分泌が減少します。ERKシグナル伝達のこの二峰性の調節は、炎症性応答を適切に調節するのに微調整された、高度に制御されたTREM2/DAP12複合体の重要性を示しています。最後に、DAP12のSrcリン酸化は、脂質ホスファターゼSHIP1との相互作用を仲介します。SHIP1は、RAB5活性化グアニンヌクレオチド交換因子であるRIN3に結合するアダプタータンパク質CD2APと相互作用します。続いてRIN3は、エンドサイトーシスと受容体の輸送に関与するタンパク質で、遅発性アルツハイマー病のリスク遺伝子座であることがよく知られているBIN1に結合します。アルツハイマー病の病態では、SHIP1/CD2A/RIN3/BIN1複合体はミクログリアによるβ-Amyloidの取り込みと分解を増加させる可能性があります。この機能に加えて、膜タンパク質CD33とTREM2の間の複雑なクロストークを示唆する新しい証拠があり、CD33に結合したSHIP1はSykの活性化を阻害し、それによりPI3Kの活性化、オートファジー、ミクログリアの代謝ホメオスタシスを阻害します。

アルツハイマー病患者のゲノムワイド関連研究により、ミクログリアのTREM2/DAP12シグナル伝達において多くの疾患リスク遺伝子座が明らかにされました。この複合体とその下流のエフェクターの機能的な変化を理解することにより、ミクログリアがアルツハイマー病やその他の神経変性疾患の病因に果たす役割の解明に光が投じられます。

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この図をレビューしていただいた、メイヨークリニック (フロリダ州ジャクソンビル) のYuka A. Martens氏に感謝いたします。

作成日：2022年8月