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アルツハイマー病におけるアミロイド斑と神経原線維変化の形成

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アルツハイマー病におけるアミロイド斑と神経原線維変化の形成

パスウェイの説明:

アルツハイマー病は世界で最も一般的な神経変性疾患の1つです。臨床的には、細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化を特徴とし、神経機能障害や神経細胞死を起こします。この疾患の中核は、膜内在タンパク質であるAPP (Amyloid Precursor Protein:アミロイド前駆体タンパク質) のプロセシングが、正常時と病態時において異なることにあります。正常時には、APPはα-セクレターゼによって切断され、sAPPとC83カルボキシル末端フラグメントを1つ産生します。sAPPはシナプスの正常なシグナル伝達に関与し、シナプス可塑性、学習と記憶、情動行動、および神経の生存につながります。病態時には、APPはβ-セクレターゼ、およびγ-セクレターゼによって順次切断され、A40/42と呼ばれる細胞外フラグメントを放出します。このフラグメントは神経毒性を持ち、しばしば凝集してA40/42オリゴマーを形成し、老人斑を形成します。A40/42の凝集によって、イオンチャンネルの遮断、カルシウム恒常性の崩壊、ミトコンドリアの酸化ストレス、エネルギー代謝の破綻およびグルコース濃度の制御異常を来し、最終的に神経細胞死につながります。アルツハイマー病はまた、神経原線維変化が存在することからも特徴づけられます。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質であるTauの過剰なリン酸化によって引き起こされます。GSK-3とCDK5は、Tauのリン酸化を主に担っているキナーゼですが、PKC、PKAおよびErk2などの他のキナーゼもリン酸化に関与しています。Tauの過剰なリン酸化は、微小管からのTauの解離を招き、その結果、微小管が不安定化して、細胞内にTauタンパク質のオリゴマーが形成されます。神経原線維変化はTauがオリゴマー化した結果であり、これによって神経細胞のアポトーシスが誘導されます。

参考文献:

コロラド大学デンバー校のChristopher Phiel教授、およびオハイオ州立大学 (オハイオ州、コロンバス) のJeff Kuret教授に図表をレビューしていただいたことを感謝いたします。

作成日:2009年7月

改訂日:2012年9月

アセチル化酵素
アセチル化酵素
代謝酵素
代謝酵素
アダプター
アダプター
メチルトランスフェラーゼあるいはGタンパク質
メチルトランスフェラーゼあるいはGタンパク質
アダプター
アポトーシス/オートファジー調節因子
ホスファターゼ
ホスファターゼ
細胞周期の調節因子
細胞周期の調節因子
タンパク質複合体
タンパク質複合体
脱アセチル化酵素あるいは細胞骨格タンパク質
脱アセチル化酵素あるいは細胞骨格タンパク質
ユビキチン/SUMOリガーゼあるいは脱ユビキチン化酵素
ユビキチン/SUMOリガーゼあるいは脱ユビキチン化酵素
成長因子/サイトカイン/発生調節タンパク質
成長因子/サイトカイン/発生調節タンパク質
転写因子あるいは翻訳因子
転写因子あるいは翻訳因子
GTPase/GAP/GEF
GTPase/GAP/GEF
受容体
受容体
キナーゼ
キナーゼ
その他
その他
 
直接的プロセス
直接的プロセス
一時的なプロセス
一時的なプロセス
転座プロセス
転座プロセス
刺激型修飾
刺激型修飾
阻害型修飾
阻害型修飾
転写修飾
転写修飾
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